HLAVNÍ TÉMA – REVMATOLOGIE Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí Obtížně léčitelná psoriatická artritida – kazuistika ORIGINÁLNÍ PRÁCE Nové trendy v přístupu k léčbě diabetu 2. typu – postřehy a benefity v ambulantní praxi diabetologa PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY The Importance of Penetration Enhancers choice in Topical Products www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1212–7973 | Ročník 35 | 2021 Klinická farmakologie a farmacie 2021 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
Tradice Pascoe od roku 1895 Vitamin C-Injektopas 7,5 g Registrovaný lék Důvěřujte originálu! Infuzní roztok i.v. vitamin C v prevenci a léčbě COVID - 19 [6] i.v. vitamin C v klinických aplikacích při: - virových infekcích [6] - pneumonii [6] - sepsi [6] Přímá neutralizace oxidačního stresu při nedostatku vitaminu C [2] Vyrobeno v Německu Historicky první randomizovaná placebem kontrolovaná studie určená na klinické hodnocení vysokých dávek infuzního vitaminu C při léčbě onemocnění COVID-19[4] [2] Frei, B., L. England and B. N. Ames (1989). „Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma.“ Proc Natl Acad Sci U S A 86(16): 6377-6381. [3] IH Galaxy NPI Feb. 2015 [4] IH Zhang J, Rao X, Li Y, Zhu Y, Liu F,Guo F, Luo G, Meng Z, De Backer D, Xiang H, Peng Z-Y. (2020) High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19. [5] https://www.mdpi.com/2072-6643/13/4/1154 [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33065330/ 2020 Dec; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7553131/ 2020 Dec Infuzní vitamin C v podpůrné léčbě onemocnění COVID-19 a následků souvisejících s překonánim onemocnění COVID-19 [4], [5] V podpůrné léčbě COVID-19 aplikovalo již více než 130 českých a slovenských nemocnic [3]
Dobré zprávy ze špatné doby Vážení a milí čtenáři časopisu Klinická farmakologie a farmacie, na závěr roku 2021 a 35. ročníku našeho společného časopisu věnovaného klinické farmakologii a farmacii si dovolímpodělit se s Vámi o několik poznatků z tohoto neveselého období. Zejména díky stále nekončící pandemii koronaviru SARS-CoV-2 jsme konfrontováni s přívalem negativních zpráv a ještě více negativních emocí. Zcela do pozadí ustupují všechny pozitivní poznatky, které jsme měli možnost v tomto roce získat. Za nejpřínosnější poznatek pokládám fakt, že jsme dostali příležitost si uvědomit, že neumíme ani zdaleka poručit přírodě. Stejně jako neporučíme větru a dešti, neporučíme ani nepatrnému viru uniklému z laboratoře, sloužící k přípravě války kdesi v totalitní zemi ovládané skupinou zločinců, kterým bohužel evropští politici zcela zdarma předali velkou část ekonomické moci nad našimi životy. I když si o politicích nedělám žádné přehnané iluze, přeci jen se snad mezi nimi najde několik jedinců, kteří budou schopni reagovat na hrozby, které z této závislosti plynou a neupínat svoje snažení výhradně k fantasmagoriím o řízení klimatu na planetě. Dobrou zprávou je i to, jak fantasticky je schopná věda ve svobodné společnosti reagovat na zcela nové otázky. Odhlédneme-li od tisíců halasně propagovaných zbytečných a z velké části i podvodných publikací a veřejných projevů odbornicky se tvářících laiků, byl v tomto roce dosažen neuvěřitelný pokrok jak v klinickém, tak preklinickém výzkumu nemocí, vakcín i nových léčiv. Snad bude pozitivní i to, že si laická veřejnost uvědomí, co znamená 92% účinnost a že studiummatematiky není jen zbytečné odvádění mladé generace od společenských věd. Podle mého názoru je dobrou zprávou i to, že v medicíně začínáme znovu věnovat větší pozornost problematice infekční medicíny v nejširším smyslu slova. Očekávám, že pozitivní efekty tohoto posunu se budou projevovat ještě roky po skončení současné pandemie. V neposlední řadě také pokládám za dobrou zprávu, že si pomalu začínáme uvědomovat, že obezita není kosmetická vada či snad politicky nekorektně odmítaný druh krásy, ale že se jedná o vážnou nemoc, která bude vyžadovat mnohem více pozornosti v léčbě, ale především v prevenci. Dovolte mi, abych Vám popřál klidné prožití Vánoc a vše nejlepší do nového roku 2022, ve kterém snad již zcela převáží dobré zprávy nad špatnými. Karel Urbánek šéfredaktor SLOVO ÚVODEM www.klinickafarmakologie.cz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 99 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz, IČ 25553933 Redaktorka: Eva Dokoupilová dokoupilova@solen.cz Grafická úprava a sazba: Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem E 7223. Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. ISSN 1803–5353 (on-line) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na publikování rukopisu není právní nárok. Klinická farmakologie a farmacie Ročník 35, 2021, číslo 4, vychází 4× ročně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. RNDr. Dr.h.c. Jaroslav Květina, DrSc., FCMA, Hradec Králové, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava. Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 100 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 99 Karel Urbánek Dobré zprávy ze špatné doby HLAVNÍ TÉMA – REVMATOLOGIE 101 Jana Hirmerová Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií 106 Radoslav Roman Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí 112 David Suchý Obtížně léčitelná psoriatická artritida – kazuistika ORIGINÁLNÍ PRÁCE 118 Pavel Weber, Hana Meluzínová, Dana Weberová Nové trendy v přístupu k léčbě diabetu 2. typu – postřehy a benefity v ambulantní praxi diabetologa KOMENTÁŘ 124 Milan Kvapil Komentář k článku „Nové trendy v přístupu k léčbě diabetu 2. typu – postřehy a benefity v ambulantní praxi diabetologa“ PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 126 Jiří Slíva The Importance of Penetration Enhancers choice in Topical Products
www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2021; 35(4): 101–105 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 101 HLAVNÍ TÉMA Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií Jana Hirmerová II. interní klinika, LF UK a FN Plzeň Antifosfolipidový syndrom (APS) je autoimunitně podmíněný získaný trombofilní stav. Vyznačuje se přítomností antifosfolipidových protilátek (APA) a různorodými klinickými projevy, z nichž dominují trombóza (žilní, arteriální či malých cév) a/nebo komplikace gravidity. Vzhledem k vysokému riziku recidivy trombózy je velmi důležité dbát na sekundární antitrombotickou prevenci. Pilířem léčby jsou antikoagulancia, a to i ve většině případů arteriálních trombóz. Lékem první volby zůstává warfarin, obvykle ve zvyklé intenzitě (international normalized ratio, INR 2–3). Přímá orální antikoagulancia se podle dosavadních dat u pacientů s APS nedoporučují. Studie totiž prokázaly zvýšení rizika arteriální trombózy, zejména u pacientů s vysoce rizikovýmAPS na léčbě rivaroxabanem ve srovnání s léčbou warfarinem. V úvahu přichází použití DOAC u pacientů s žilním tromboembolismem a s méně rizikovým APS, dále v případech, kdy se nedaří dosáhnout či udržovat účinné INR i přes dobrou adherenci pacienta a také při intoleranci warfarinu či alergii na warfarin. Další klinické studie snad přinesou nová data o účinnosti a bezpečnosti DOAC u pacientů s APS. Klíčová slova: antifosfolipidový syndrom, trombóza, antikoagulační léčba, warfarin, přímá orální antikoagulancia. Antithrombotic therapy in antiphospholipid syndrome, the role of direct oral anticoagulants Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune, acquired hypercoagulable disorder. It is characterized by a presence of antiphospholipid antibodies (APA) and heterogeneous clinical manifestations, dominated by thrombosis (venous, arterial or small vessel thrombosis) and/or pregnancy complications. Because of high risk of thrombosis recurrence, secondary antithrombotic prophylaxis is of critical importance. Anticoagulation represents the cornerstone of therapy, including the cases of arterial thrombosis. Warfarin remains the first-choice therapy, usually with target INR (international normalized ratio) 2–3. Direct oral anticoagulants (DOACs) are not recommended in APS, based on the recent data. Studies have revealed an increased risk of arterial thrombosis, especially in high-risk APS patients treated with rivaroxaban, compared to warfarin. DOACs may be considered in patients with venous thromboembolism and lower risk APS, in those not able to achieve a target INR despite good adherence, or in APS patients with warfarin allergy or intolerance. Ongoing studies will hopefully bring new data about efficacy and safety of DOACs in APS. Key words: antiphospholipid syndrome, thrombosis, anticoagulation, warfarin, direct oral anticoagulants. Úvod Antifosfolipidový syndrom (APS) je systémové autoimunitní onemocnění vyznačující se tvorbou antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies – APA) a řadou klinických projevů, které lze rozdělit do dvou základních skupin, a to trombotických (trombóza žil, tepen či malých cév) a gynekologicko-porodnických (poruchy gravidity). APS byl poprvé popsán v roce 1983, přesná diagnostická kritéria byla formulována v roce 1999 a revidována r. 2006. Podle těchto tzv. „Sapporo-Sydney kritérií“ musí být ke stanovení diagnózy APS splněno nejméně jedno klinické kritérium (ze dvou výše uvedených skupin) a současně nejméně jedno laboratorní kritérium, tj. průkaz některých z APA (antikardiolipinových protilátek – ACA nebo protilátek proti beta 2-glykoproteinu I – antibeta2-GPI nebo tzv. lupus antikoagulans – LA), přičemž podmínkou je perzistence APA, resp. jejich opakovaná detekce v intervalu alespoň 12 týdnů – podrobněji viz tab. 1 (1). Mechanismus protrombotického působení APA je komplexní a dosud nebyl zcela uspokojivě vysvětlen. Hlavním antigenním cílemAPA je beta 2-glykoprotein I (beta 2-GPI), plazmatický protein, jenž se váže s vysokou afinitou na fosfolipidové povrchy. V důsledku vazby komplexů APA/beta2-GPI na fosfolipidový poKORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., hirmerova@fnplzen.cz II. interní klinika, LF UK a FN Plzeň Dr. E. Beneše 13, 305 99 Plzeň Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 101–105 Článek přijat redakcí: 27. 9. 2021 Článek přijat k publikaci: 1. 11. 2021
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 101–105 / www.klinickafarmakologie.cz 102 HLAVNÍ TÉMA Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií vrch dochází k různým interakcím s hemostatickými reakcemi a s buněčnými receptory. Následuje aktivace endotelových buněk, komplementu, trombocytů, neutrofilů a monocytů, zvýšení exprese protrombotických faktorů, naopak potlačení aktivity přirozených inhibitorů koagulace a porucha fibrinolýzy. APS se může vyskytovat izolovaně nebo současně s autoimunitním onemocněním, zejména se systémovým lupus erytematodes (SLE) (2). Trombotické projevy APS Podle klinických projevů bývá někdy rozlišován „trombotický“ APS a „porodnický“ APS. Nejčastější manifestací trombotického APS je hluboká žilní trombóza (HŽT) na dolních končetinách, druhým nejčastějším projevem je ischemická cévní mozková příhoda (CMP). V důsledku tromboembolismu velkých cév a/nebo trombotické mikroangiopatie však může dojít k postižení různých orgánů a systémů, a tedy k pestré symptomatologii. Vzácně se vyvíjejí mnohočetné uzávěry cévního řečiště v průběhu dnů či týdnů s následným multiorgánovým selháním, tuto potenciálně letální komplikaci nazýváme katastrofický APS (Ashersonův syndrom) (3). Riziko trombotických komplikací u jedinců s přítomností APA či riziko recidivy trombózy u pacientů s prokázaným trombotickým APS závisí do značné míry na tzv. laboratorním profilu APA, resp. na výsledcích imunologických testů (k průkazu ACA a antibeta2-GPI) a koagulačních testů (k průkazu LA). Důležitý je podtyp APA (přítomnost LA je spojena s vyšším rizikem než ACA či antibeta2-GPI), dále titr (vyšší titry jsou závažnější), isotyp (IgG je považován za rizikovější než IgM), zejména však počet zjištěných podtypů APA ve smyslu „triple positivity“ (pozitivní jak ACA, tak antibeta2-GPI, tak LA) či „double positivity“ (pozitivní 2 podtypy protilátek) či „single positivity“ (izolovaná pozitivita ACA nebo antibeta2-GPI nebo LA). Nejvyšší riziko samozřejmě znamená trojitá pozitivita – viz tabulka 2 (2, 4). Primární tromboprofylaxe Etiologie trombózy je multifaktoriální, proto se na trombotickém riziku kromě laboratorního profilu APA uplatňují i další vlivy. V prevenci arteriální a žilní trombózy je tedy u jedinců s pozitivními APA důrazně doporučena eliminace přídatných rizikových faktorů: zanechání kouření; neužívání přípravků s obsahem estrogenů; optimální kontrola diabetu mellitu, hyperlipidemie a hypertenze; redukce hmotnosti u obézních. Důležitá je i adekvátní léčba pacientů se systémovým autoimunitním onemocněním. V situacích s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (pooperační období, dlouhodobá imobilizace apod.) je vhodná tromboprofylaxe (nejlépe nízkomolekulárním heparinem – LMWH – low-molecular- weight heparin) (2, 3). Doporučení k antitrombotické léčbě u jedinců s APS mají spíše charakter konsenzu odborníků než doporučení založených na přesvědčivých důkazech, neboť není k dispozici dostatek kvalitních dat z randomizovaných kontrolovaných studií (to je dáno jednak heterogenitou a relativně vzácným výskytem APS, jednak možnou závažností klinických komplikací, a tedy etickou nepřijatelností např. randomizace pacientů k placebu či potenciálně méně účinnému typu léčby). V praxi lze vycházet z doporučení EULAR (European League Against Rheumatism). Pro primární tromboprofylaxi odborníci EULAR doporučují: 1. U asymptomatických jedinců s prokázanými APA splňujícími kritéria vysoce rizikového profilu se doporučuje dlouhodobá Tab. 1. Diagnostická kritéria antifosfolipidového syndromu (APS) (1) I. Klinická kritéria 1. Cévní trombóza 1 či více klinických příhod postihujících tepenné či žilní řečiště či malé cévy v kterémkoli orgánu či tkáni. Trombóza musí být potvrzena zobrazovací metodou či histopatologicky. 2. Komplikace gravidity a) 1 či více nevysvětlených úmrtí morfologicky normálních fétů v 10. týdnu gestace či později. Normální morfologie musí být prokázána ultrazvukem či přímým vyšetřením fétu. b) 1 či více předčasných porodů morfologicky normálních novorozenců ve 34. týdnu či před 34. týdnem gestace v souvislosti s těžkou preeklampsií či eklampsií nebo placentární insuficiencí. c) 3 či více nevysvětlených po sobě následujících spontánních abortů před 10. týdnem gestace, jsou-li vyloučeny anatomické či hormonální poruchy u matky a chromozomální abnormality u otce i matky II. Laboratorní kritéria 1. Lupus antikoagulans LA, prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupem minimálně 12 týdnů (stanovuje koagulační laboratoř, dle platných doporučení, výsledky interpretuje hematolog; není vhodné provádět během antikoagulační léčby) 2. Antikardiolipinové protilátky ACA v isotypu IgG a/nebo IgM, zjištěné ve střední či vysoké koncentraci (tj. >40 GPL či MPL či >99. percentil), prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupemminimálně 12 týdnů, měřené standardizovanou ELISA metodou („GPL unit“ odpovídá 1µg/ml pro isotyp IgG a „MPL unit“ 1µg/ml pro isotyp IgM) 3. Anti-beta 2-glykoprotein I Protilátky proti beta 2-glykoproteinu I v isotypu IgG a/nebo IgM v séru či plazmě (v titru >99. percentil), prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupem minimálně 12 týdnů, měřené standardizovanou ELISA metodou Zkratky: LA – lupus antikoagulans, ACA – antikardiolipinové protilátky, ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay Pozn.: LA je zvláštní fenomen, vzniká interferencí APA in vitro s koagulačními testy, závislými na fosfolipidech (typicky APTT – aktivovaný parciální tromboplastinový test), což vede k prodloužení koagulačních časů v těchto testech. Je to způsobeno kompeticí APA s koagulačními faktory o negativně nabité fosfolipidy (ty totiž fungují jako katalytický povrch pro koagulační reakce). ACA, anti-beta 2-glykoprotein I a LA se mohou vyskytovat nezávisle na sobě nebo koexistovat.
www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2021; 35(4): 101–105 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 103 HLAVNÍ TÉMA Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií profylaxe nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové (ASA), tj. 75–100mg denně. 2. Pacienti se SLE a přítomností APA, s dosud negativní anamnézou trombotických či těhotenských komplikací: a) je doporučeno profylaktické podávání ASA v malé dávce v případě APA profilu s vysokým rizikem, b) je vhodné zvážit profylaktické podávání ASA v malé dávce v případě APA profilu s nízkým rizikem. 3. U pacientek s APS s anamnézou komplikací gravidity je doporučeno profylaktické podávání ASA v malé dávce. Léčba žilní trombózy u nemocných s APS Léčba akutní hluboké žilní trombózy (HŽT) a/nebo plicní embolie (PE), tedy akutních projevů žilní tromboembolické nemoci (TEN) se neliší od terapie u pacientů bez APS, základem je zahájení antikoagulační léčby. APS je však spojen s vysokým rizikem recidivy TEN po vynechání antikoagulační léčby, zejména v případě TEN bez zřejmého provokujícího faktoru a v přítomnosti vysoce rizikového profilu APA. V doporučeních EULAR jsou stanoveny tyto zásady: 1. U pacientů s APS po první epizodě TEN je doporučena léčba antagonisty vitaminu K (vitamin K antagonists, VKA, tedy u nás warfarin), s cílovou hodnotou INR (international normalized ratio) 2–3. 2. Pacienti s trojitou pozitivitou APA by neměli být léčeni rivaroxabanem. P odávání přímých orálních antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC) lze zvážit u nemocných, u nichž nelze dosáhnout účinného INR navzdory dobré adherenci k léčbě či v případě kontraindikací VKA (alergie, intolerance). 3. U pacientů s neprovokovanou příhodou je indikována dlouhodobá (časově neohraničená) antikoagulační léčba. 4. Jedná-li se o provokovanou TEN (tj. vzniklou v souvislosti s významným přechodným rizikovým faktorem, např. větší operace, úraz), je možné zvolit jen dočasnou antikoagulační léčbu (stejně jako u pacientů bez APS), avšak prodloužení léčby je vhodné uvážit v případě vysoce rizikového APA profilu či v přítomnosti závažných přídatných rizikových faktorů recidivy. 5. U nemocných s APS a recidivou TEN navzdory dobře vedené antikoagulační léčbě VKA s cílovým INR 2–3 se doporučují následující možnosti: kombinace s nízkou dávkou ASA, pokračování v léčbě VKA s cílovým INR 3-4, změna léčby na LMWH. 6. U žen s trombotickýmAPS na léčbě VKA je v případě gravidity doporučen přechod na LMWH (s ohledem na teratogenní účinky warfarinu pokudmožno do 6. týdne gestace), a to v terapeutické dávce a v kombinaci s nízkou dávkou ASA. Léčba arteriální trombózy u nemocných s APS Iniciální postup v případě akutní CMP/ tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu (IM) a případně dalších akutních tepenných tromboembolických příhod se řídí stejnými pravidly jako u nemocných bez APS. Antitrombotická léčba v sekundární prevenci arteriálních příhod u nemocných s APS je však odlišná odpřípadůbez APS (kdy dáváme obvykle antiagregancia). Doporučení EULAR uvádějí: 1. U pacientů s APS po první arteriální trombóze je preferována léčba VKA před ASA. 2. D oporučené cílové INR je 2–3 (nutno však zhodnotit individuální riziko krvácení a recidivy trombózy). Lze zvážit kombinaci VKA s cílovým INR 2–3 a ASA v malé dávce (u selektovaných pacientů s přídatnými kardiovaskulárními rizikovými faktory). 3. Rivaroxaban i ostatní DOAC nejsou doporučeny v léčbě arteriálních příhod u pacientů s APS (zejména v případě trojité pozitivity APA). 4. D ojde-li k recidivě arteriální trombózy navzdory dobře vedené léčbě VKA s cílovým INR 2-3, je vhodné jednak pátrat po dalších možných příčinách této komplikace, jednak se doporučují následující možnosti: zvýšit cílové INR na 3–4, kombinace s nízkou dávkou ASA, změna léčby na LMWH, lze též zvážit posílení léčby o hydroxychlorochin (zejména v případě současného SLE) či o statin (4). Postavení doac u APS V posledních letech se DOAC stala preferovanou volbou pro pacienty s TEN pro své potenciální výhody (např. méně interakcí s léky či potravou, fixní dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace, nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s VKA). Proto byla DOAC empiricky využívána i u pacientů s APS. V současnosti máme k dispozici výsledky 4 prací porovnávajících působení DOAC a VKA u APS: Studie RAPS byla randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající rivaroxaban a warfarin u 110 nemocných s žilní TEN. Jako primární výstup byla sledována změna výsledku tzv. trombin generačního Tab. 2. Definice profilu APA (2, 4) APA profil s nízkým rizikem izolovaná pozitivita ACA (v isotypu IgG a/nebo IgM) v nízkých až středních titrech nebo izolovaná pozitivita antibeta2-GPI (v isotypu IgG a/nebo IgM) v nízkých až středních titrech LA negativní APA profil se středním až vysokým rizikem pozitivita ACA (v isotypu IgG a/nebo IgM) v titru >40 GPL či MPL či >99. percentil, prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupem minimálně 12 týdnů nebo pozitivita antibeta2-GPI (v isotypu IgG a/nebo IgM) v titru >99. percentil, prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupem minimálně 12 týdnů LA negativní APA profil s vysokým rizikem přítomnost LA (prokázané 2× či vícekrát po sobě s odstupem minimálně 12 týdnů) nebo dvojitá pozitivita (kombinace dvou z podtypů ACA/antibeta2-GPI/LA) nebo trojitá pozitivita (prokázány ACA i antibeta2-GPI i LA) Zkratky: APA – antifosfolipidové protilátky, ACA – antikardiolipinové protilátky, antibeta2-GPI – protilátky proti beta 2-glykoproteinu I, LA – lupus antikoagulans Pozn.: „GPL unit“ odpovídá 1 µg/ml pro isotyp IgG a „MPL unit“ 1 µg/ml pro isotyp IgM
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 101–105 / www.klinickafarmakologie.cz 104 HLAVNÍ TÉMA Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií testu (TGT), tj. laboratorního testu, hodnotícího individuální potenciál pro generaci trombinu (výsledek testu koreluje s hyper- nebo hypokoagulačním stavem) (5). Během 210 dnů sledování nedošlo ve studii k žádné trombotické komplikaci (6). Studie TRAPS byla otevřená randomizovaná studie, srovnávající účinnost a bezpečnost rivaroxabanu oproti warfarinu u pacientů s APS s nejrizikovějšímAPA profilem, resp. s trojitou pozitivitou (jak LA, tak i ACA a antibeta2-GPI ve stejném isotypu). Studie byla po zařazení 120 pacientů (méně než třetiny původně plánovaného počtu) předčasně ukončena vzhledem k vysokému výskytu trombotických komplikací v rivaroxabanové větvi (12% oproti 3% u warfarinizovaných), zároveň byl i vyšší výskyt závažného krvácení po rivaroxabanu (7% oproti 3% u warfarinizovaných). Všechny trombotické příhody byly arteriální (7). Po ukončení studie TRAPS byli zúčastnění pacienti dále sledováni po dobu 2 let, přičemž byl hodnocen složený výstup – TEN, závažné krvácení či úmrtí z vaskulárních příčin. Pět nemocných bylo ztraceno ze sledování. Všem pacientům bylo doporučeno změnit antikoagulační léčbu na warfarin. Šest z nich však preferovalo DOAC (buď pokračování v léčbě rivaroxabanem, nebo změnu na jiné DOAC). Během 2 let sledování došlo k tromboembolickýmpříhodám u 2 nemocných na DOAC (33,3 %), z nich 1 užíval rivaroxaban a 1 dabigatran. U léčených warfarinem se vyskytla příhoda hodnocená jako složený výstup v 6 případech, z toho ve 3 případech se jednalo o tromboembolické příhody. Poměr rizik (hazard ratio, HR) pro trombózu byl tedy 13,3 (95% interval spolehlivosti, CI 2,2–79,9, P = 0,005) při srovnání DOAC proti warfarinu (8). Studie EUDRA-2010-019764-36 srovnávala rivaroxaban s acenokumarolem u 190 pacientů s APS. V rivaroxabanové skupině byl výskyt trombotických příhod 12,6% (10 tepenných trombóz, 1 žilní a 1 případ katastrofického APS s arteriální i žilní trombózou), ve skupině s acenokumarolem 6,3% (3 tepenné a 3 žilní) (9). Dodatečná (post-hoc) analýza studií RE-COVER, RE-COVER II a RE-MEDY (dvojitě slepé randomizované kontrolované studie srovnávající dabigatran s VKA v léčbě a extendované sekundární tromboprofylaxi u žilní TEN) se zaměřila selektivně na pacienty s trombofilií v těchto studiích a v rámci těchto i na porovnání dabigatranu a VKA u pacientů s APS (71 z nich bylo léčeno dabigatranem a 80 VKA). Ve skupině dabigatranové došlo ke 3 příhodám žilní TEN (4,2%), u léčených VKA ke 4 příhodám (5%) (10). Limitací této analýzy však bylo, že diagnóza APS byla stanovena pouze jednímpozitivním výsledkem testu na ACA či LA, což nesplňuje doporučená diagnostická kritéria. Zajímavé jsou výsledky nedávnémetaanalýzy uvedených čtyř randomizovaných kontrolovaných studií. V té nebyl celkový počet trombotických příhod signifikantně zvýšen po DOAC ve srovnání s VKA (poměr šancí – odds ratio, OR 2,22; 95% CI 0,58–8,43). Při separátním hodnocení rizika arteriální trombózy pak bylo potvrzeno významné zvýšení rizika arteriální trombózy pro DOAC oproti VKA (OR 5,17; 95% CI 1,57–17,04). Výskyt tepenné trombózy po DOAC byl zvýšený zejména u nemocných s pozitivní anamnézou již prodělané arteriální trombózy. Riziko žilní TEN po DOAC a VKA se však nelišilo (OR 0,69; 95% CI 0,23–2,06). Rovněž nebyl rozdíl co do rizika krvácení (11). Příčina vyššího rizika arteriálních trombóz u APS může spočívat v právě v cílenémúčinku DOAC, resp. selektivní inhibici pouze jednoho koagulačního faktoru. U vysoce rizikového APS totiž může být výhodou širší působení warfarinu na více místech koagulační kaskády. Další hypotézou je nedostatečná hladina DOAC (dostačující sice v prevenci žilní trombózy, nikoli však v prevenci trombózy arteriální) (11, 12). Jednoznačně tedy platí, že rivaroxaban (a nejspíše i ostatní DOAC) nemá být používán u pacientů s vysoce rizikovým APS, zejména s rizikem arteriálních příhod či s anamnézou prodělané arteriální trombózy. Nemáme však zatím data o účinnosti DOAC u nově diagnostikovaného APS, u APS s nízce rizikovým APA profilem, nemáme zatím ani mnoho informací o ostatních DOAC u APS. S ohledem na heterogenní povahu laboratorních i klinických projevů APS někteří autoři nadále doporučují spíše individuální volbu antitrombotické léčby, s edukací pacienta a jeho zapojením do rozhodování. Lze se držet následujících zásad: Rutinní testování APA u neselektovaných pacientů s tromboembolickou příhodou (s myšlenkou ovlivnění volby antikoagulancia dle výsledku) není indikováno. U pacientů s arteriální trombózou a APS je doporučen warfarin, event. v kombinaci s ASA (viz doporučení EULAR) (4). U pacientů s žilní TEN a diagnostikovaným APS by měl být preferován warfarin U pacientů s APS, kteří jsou již více let léčeni DOAC bez komplikací, je vhodné prodiskutovat s nemocným eventuální změnu na warfarin a zapojit jej do rozhodování. DOAC lze zvážit u pacientů s APS a žilní TEN, pokud se u nich nedaří dosáhnout či udržovat účinné INR i přes dobrou adherenci či pokud mají alergii či intoleranci VKA. Nízká adherence k warfarinu však nemůže být důvodem k převodu na DOAC (12, 13). Závěr APS je autoimunitně podmíněný získaný trombofilní stav. Klinicky se manifestuje zejména trombotickými projevy a komplikacemi gravidity. Antitrombotická léčba u APS má svá specifika, lékem volby je obvykle warfarin s cílovým INR 2–3. Použití DOAC je u pacientů s vysoce rizikovým profilem APA spojeno se zvýšeným rizikem recidivy trombózy, a to zejména trombózy arteriální. DOAC přichází potenciálně v úvahu u pacientů s žilní TEN a s méně rizikovýmAPA profilem, to však musí být ověřeno v dalších kvalitních klinických studiích. LITERATURA 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;4:295–306. 2. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010–2021.
HLAVNÍ TÉMA Antitrombotická léčba u antifosfolipidového syndromu, postavení přímých antikoagulancií 3. Uthman I, Noureldine MHA, Ruiz-Irastorza G, Khamashta M. Management of antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):155–161. 4. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296–1304. 5. Tripodi A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory. Clin Chem. 2016;62(5):699–707. 6. Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, et al. RAPS trial investigators. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2016;3(9):e426–436. 7. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365–1371. 8. Pengo V, Hoxha A, Andreoli L, et al. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome (TRAPS): Two-year outcomes af ter the study closure. J Thromb Haemost. 2021;19(2):531–535. 9. Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med. 2019;171(10):685–694. 10. Goldhaber SZ, Eriksson H, Kakkar A, et al. Efficacy of dabigatran versus warfarin in patients with acute venous thromboembolism in the presence of thrombophilia: Findings from RE-COVER®, RE-COVER™ II, and RE-MEDY™. Vasc Med. 2016;21(6):506–514. 11. Dufrost V, Wahl D, Zuily S. Direct oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome: Meta-analysis of randomized controlled trials. Autoimmun Rev. 2021;20(1):102711. 12. Zuily S, Cohen H, Isenberg D, et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with thrombotic antiphospholipid syndrome: Guidance from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost. 2020;18(9):2126–2137. 13. Moll S. How To Treat the Patients With Antiphospholipid Antibody Syndrome Who Need Anticoagulation? The Hematologist 2020;Vol.17:Issue 1. CLARION CONGRESS HOTEL PRAHA 18. - 21. 9. 2022 20TH INTERNATIONAL CONGRESS OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING AND CLINICAL TOXICOLOGY IATDMCT PRAGUE 2022 BRIDGING THE TROUBLED WATERS www.iatdmct2022.org POZNAČTE SI DO KALENDÁŘE
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 106–111 / www.klinickafarmakologie.cz 106 HLAVNÍ TÉMA Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí Radoslav Roman II. interní klinika, oddělení revmatologie, Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně Inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí (immune checkpoint inhibitors – ICI) mají své uplatnění v léčbě řady nádorových onemocnění. Jejich dobré protinádorové působení je však spjato s častým rozvojem nežádoucích účinků. Postižen může být prakticky jakýkoliv orgán. V článku jsou shrnuty časté, ale i ty méně časté revmatické nežádoucí účinky nádorové imunoterapie a jejich léčba. Klíčová slova: inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí, revmatické imunitně podmíněné nežádoucí účinky, léčba. Rheumatic side effects of cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors Immune checkpoint inhibitors (ICI) are effective in therapies for many neoplasias. However, their great antitumor response is frequently associated with adverse events development. Any organ can be affected. The review summarizes the common and also the less frequent rheumatic immune-related adverse effects due to cancer immunotherapy and their management. Key words: immune checkpoint inhibitors, rheumatic immune-related adverse events, management. Úvod Inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí (ICI) jsou monoklonální protilátky blokující signály mezi T-lymfocyty, APC buňkami (antigen prezentujícími buňkami) a nádorovými buňkami. Svého účinku dosahují působením na specifické receptory nacházející se na povrchu zmiňovaných buněk (1). Mezi tyto receptory patří: CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4), PDL1 (programmed cell death-ligand 1), PD1 (programmed cell death 1) (2). Blokací CTLA4 receptoru nedojde k vzájemnému působení s CD80/86 receptorem na povrchu APC buněk, což má za následek trvalou aktivaci T-lymfocytů. Anti-PD1 a anti-PDL1 protilátky navozují imunitní odpověď tím, že nedovolí nádorovým buňkám T-lymfocyty deaktivovat (1). Výsledkem je dobrá protinádorová odpověď a zároveň i častý rozvoj nežádoucích účinků (immune related adverse events – irAEs) cytotoxickým působením T-lymfocytů. Ve tkáních se rozvíjí zánětlivá odpověď s možným postižením prakticky jakéhokoliv orgánu (2). Nejčastěji je postižen gastrointestinální trakt, kůže a játra (3). Možné je postižení několika orgánů současně nebo následně (2). Rozvoj irAEs je předpokladem pro dobrý antitumorózní efekt ICI (4). Dosud schválenými účinnými látkami dle FDA (Food and Drug Association) a EMA (Evropská léková agentura) jsou atezolizumab, avelumab, darvalumab ze skupiny anti-PDL1 a ipilimumab ze skupiny anti-CTLA4. Dalšími jsou pak nivolumab, pembrolizumab a cemiplimab, které blokují PD1 receptory (2). Terapie revmatických nežádoucích účinků obecně Iniciální léčbou jsou glukokortikoidy (GK) v perorálním (p. o.) nebo intravenózním (i. v.) podání dle závažnosti projevů. Podávání vysokých dávek GK p. o. nebo i. v. pulzů GK v nepřítomnosti život ohrožujících stavů nebo myozitidy není EULAR (Evropskou ligou proti revmatismu) doporučováno vzhledem k možnému snížení antitumorózní odpovědi navozené ICI. Místo toho je preferováno časné podání DMARD (chorobu modifikujících léků). DMARD jsou rovněž doporučovány, pokud jsou vyžadovány dávky GK (prednison) > 10mg/den nebo jsou nasazovány z důvodu glukokortikoidy šetřícího efektu. Biologická terapie, anti-TNFα (tumor nekrotizující faktor α) a inhibitory IL-6R (receptor pro interleukin 6), je doporučována, pokud je léčba DMARD neefektivní (2). Dávkování csDMARD (konvenční syntetické DMARD), bDMARD (biologické DMARD), kromě infliximabu v dávce 5mg/kg i. v., není v EULAR ani onkologických doporučeních ASCO (American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines), ESMO (European Society of Medical Oncology), NCCN (National Comprehensive Cancer Network guidelines) uváděno (5–7). V klinických studiích je však užíváno dávkování obvyklé jako u tradičKORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Radoslav Roman, radoslav.roman@fnusa.cz FN u sv. Anny v Brně Pekařská 664/53, 656 91 Brno Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 106–111 Článek přijat redakcí: 4. 10. 2021 Článek přijat k publikaci: 1. 12. 2021
www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2021; 35(4): 106–111 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 107 HLAVNÍ TÉMA Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí ních revmatických onemocnění (8, 9). Léčba DMARD a imunosupresivní dávkou GK (prednison ≥10mg/den) je kontraindikací pro další nádorovou imunoterapii (2). Cílená terapie DMARD byměla být nasazována až po definitivním potvrzení revmatické choroby. V ostatních případech je třeba považovat její použití za „off label“ a pro úhradové účely je třeba se dohodnout s plátcem. K hodnocení tíže irAEs je v onkologii užíván CTCAE klasifikační systém (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (10). Tento systém hodnotí projevy dle jejich závažnosti stupněm 1–3, případně 1–4. Stupeň (grade) 1 přestavuje mírné projevy, stupeň 2 projevy středně závažné a stupeň 3–4 závažné projevy nebo život ohrožující stavy. Výčet vybraných revmatických projevů dle CTCEA je uveden v tabulce 1. Imunosupresivní léčba a anti-tumorózní efekt ICI GK mohou snižovat antitumorózní odpověď navozenou ICI, a proto by u každého pacienta měla být snaha o redukci dávky prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) na <10mg/den (2). Použití GK v dávce ≥10mg/den prednisonu z důvodu nežádoucích účinků nesouvisejících s imunoterapií, např. mozkové metastázy nebo dušnost, může před zahájením léčby ICI antitumorózní odpověď rovněž snižovat (11). Metotrexát, hydrochychlorochin, mycofenolat mofetil, rovněž jako anti-TNFα a anti-IL6R (tocilizumab) antitumorózní odpověď nesnižují. Abatacept má protichůdný mechanismus účinku než ipilimumab, proto je teoreticky možné zhoršení anti-tumorózní odpovědi, a jeho užití se až na výjimky nedoporučuje. Výjimkou jsou těžké, život ohrožující stavy. V jednom kazuistickém sdělení francouzských autorů byl užit v případě refrakterní myokarditidy nereagující na léčbu i. v. pulzy GK ani na plazmaferézu (12). Užití sekucinumabu (anti-IL17) se nedoporučuje pro nedostatek dat a rozporuplné závěry v klinických studiích (2). Pacienti s preexistujícím revmatickým onemocněním a léčba ICI Tito pacienti mohou léčbu ICI podstoupit za podmínky, že imunosupresivní medikace základního revmatického onemocnění je na nejnižšímožnéúčinnédávce, tj. prednison (nebo jeho ekvivalent) <10mg/den. Byly však pozorovány časté relapsy, a to až v 50% případů (2). Testování pacientů bez revmatického onemocnění na přítomnost autoprotilátek není před zahájením léčby ICI EULAR doporučováno (2). Revmatické nežádoucí účinky Prevalence revmatických irAEs se udává kolem 3,5% (13). Spektrum příznaků je široké a ne vždy splňuje klasifikační kritéria tradičních revmatických onemocnění (2). V porovnání s non-revmatickými irAEs mohou přetrvávat déle, a to i po vysazení ICI (14). U vzácně se vyskytujících jednotek jako lupus-like syndrom, antifosfolipidový syndrom, skleroderma-like syndromy, kostní abnormality a sarkoidóze podobné léze neexistují jednotná terapeutická doporučení. Dostupná data jsou pouze z kazuistických sdělení a souhrnných článků. Přehled revmatických irAEs je uveden v tabulce 2. 1. Artralgie, myalgie Artralgie a myalgie byly nejčastěji zmiňovanými symptomy v klinických studiích. Prevalence artralgií se udává mezi 1–43%, Tab. 1. CTCEA kritéria pro vybrané revmatické projevy CTCAE termín Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Artralgie Mírná bolest Středně těžká bolest limitující iADL Výrazná bolest limitující sADL – Artritida Mírná bolest související se zarudnutím a otokem kloubu Středně těžká bolest související se zarudnutím a otokem kloubu limitující iADL Výrazná bolest související se zarudnutím a otokem kloubu limitující sADL – Myalgie Mírná bolest Středně těžká bolest limitující iADL Výrazná bolest limitující sADL – Myozitida Mírná bolest Středně těžká bolest a současně svalová slabost; bolest limitující iADL Bolest a současně těžká svalová slabost limitující sADL Život ohrožující stav Myasthenia gravis Bezpříznakový průběh nebo mírné symptomy Středně závažné symptomy limitující iADL Závažné symptomy bez bezprostředního ohrožení života Život ohrožující stav Suchost v dutině ústní Symptomatický průběh (např. suchost v ústech nebo pocit vazkosti slin) bez nutnosti dietních opatření; nestimulovaná sialometrie >0,2ml/min Středně závažné symptomy; nutná úprava p. o. příjmu (např. současně zvýšený příjem tekutin, kašovitá strava, nebo strava s vyšším podílem tekutin); nestimulovaná sialometrie 0,1–0,2ml/min Neschopnost dostatečného p. o. příjmu; nutnost NGS nebo parenterální výživy; nestimulovaná sialometrie <0,1ml/min – Vaskulitida Bezpříznakový průběh Mírné symptomy Závažné symptomy Život ohrožující stav Polymyalgie (5) (není součástí CTCAE) Mírná ztuhlost nebo bolest Středně výrazná ztuhlost nebo bolest limitující iADL Výrazná ztuhlost a bolest limitující sADL Výrazná ztuhlost a bolest limitující sADL Praktické denní aktivity (iADL) – Instrumental Activities of Daily Living: označují aktivity jako příprava jídla, nakupování potravin nebo oblékání, používání telefonu atd. Denní aktivity související se sebeobsluhou (sADL) – Selfcare Activities of Daily Living: označují soběstačnost při koupání, oblékání a svlékání, jedení, používání toalety, užívání léků. NGS: nazogastrická sonda. Tab. 2. Přehled revmatických nežádoucích účinků nádorové imunoterapie Časté Méně časté 1. artralgie, myalgie 6. vaskulitida 2. periferní artritida 7. lupus-like syndrom 3. revmatická polymyalgie (+/- obrovskobuněčná arteriitida) 8. antifosfolipidový syndrom 4. myozitida (+/- myastenie gravis, myokarditida) 9. kostní abnormality 5. sicca syndrom 10. skleroderma-like syndromy 11. sarkoidóze podobné léze
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(4): 106–111 / www.klinickafarmakologie.cz 108 HLAVNÍ TÉMA Revmatické nežádoucí účinky imunoterapie nádorových onemocnění inhibitory kontrolního bodu imunitních reakcí myalgií 2–21%. Na zklidnění bolestí lze podat paracetamol nebo jakékoliv nesteroidní antiflogistikum (NSA) (2, 6). 2. Periferní artritida Její prevalence v klinických studiích byla 1–7% (15). V 50% případů se vyskytuje současně s jiným orgánovým irAE. Může přetrvávat i po vysazení ICI. Vyšší riziko rozvoje představuje kombinační léčba ICI, pacienti s dvěmi a více irAEs (16). Klinické projevy jsou variabilní. Může se vyskytovat polyartritida velkých, středních i malých kloubů, oligoartritida, monoartritida či psoriatická artritida. Vzácně se vyskytuje reaktivní artritida (postižení velkých kloubů, s možným současným výskytem konjunktivitidy či uretritidy), remitující seronegativní synovitidy s edémem (tzv. syndrom RS3PE), tenosynovitida šlach ruky/ramen, entezitidy, Jacoudova artropatie či pseudodnavé ataky (2, 15, 17). V laboratorním vyšetření nalézáme ve 2/3 případů zvýšené zánětlivé parametry. HLAB27, revmatoidní faktor a protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům bývají většinou negativní. Často se vyskytuje nízká pozitivita antinukleárních protilátek v titru 1 : 80–1 : 320. V případě pozitivity HLAB27 je jeho diagnostický význam nejasný. Kloubní výpotek bývá zánětlivý s převahou polymorfonukleárů (> 70%) (2, 18, 19). Přerušení léčby ICI je nutné od grade 2. Její opětovné nasazení je možné po odeznění artritid a současně pokud je dávka prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) <10mg/den. NSA jsou indikovány u mírného průběhu (grade 1). Ke zmírnění bolesti jich lze rovněž přidat u středně závažnýchpřípadů (grade 2). Vpřípaděmonoartritidy/oligoartritidy (od grade 2) lze volit intraartikulárně aplikované glukokortikoidy a zároveň je nutno léčbu ICI přerušit (5). Systémová léčba je indikována při rozvoji polyartritidy (od grade 2). Lékemvolby jsou p. o. GK, prednison v úvodní dávce 10–20mg/den. Po zlepšení obtíží, tj. dosažení Grade 1, jemožné prednison postupně snižovat v průběhu 4–6 týdnů v závislosti na klinické odpovědi (5). Jestliže pokus o vysazení GK selže a zároveň je nízká dávka GK efektivní (prednisonu <10mg/den), lze takto v léčbě i nadále pokračovat. Pacientovi tím bude umožněno nadále podstupovat léčbu ICI s přijatelnou mírou irAEs (14). Na závažnější projevy (grade 2–3), nebo pokud jsou vyžadovány dávky prednisonu ≥ 10mg/den po dobu delší než 3 měsíce, je nutné volit csDMARD. Mezi jednotlivými csDMARDs dosud nebyla prokázána superiorita. Nejčastěji je používánmetotrexát v dávce 7,5–20mg/týden, méně často hydroxychlorochin v dávce 200–400mg/den. Sulfasalazin v dávce 2–3g/den je užíván nejméně. Ten je nutno užívat s opatrností z důvodů častěji se vyskytujících hypersenzitivních reakcí u pacientů léčených ICI(2). Efekt metotrexátu nastupuje pozvolna v průběhu 4–6 týdnů, a proto je na zvážení kombinace s p. o. GK (např. prednison 10–20mg/den) v úvodu léčby. EULAR doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy z roku 2019 tuto kombinaci schvaluje po dobu maximálně tří měsíců (20). BDMARD jsou indikovány v případě závažného průběhu, tj. grade 3, nebo nedostatečné odpovědi na csDMARD. Dle EULAR se za nedostatečnou odpověď považuje nemožnost dosažení alespoň 50%zlepšení v průběhu třech měsícůnebonedosažení remise v průběhu šesti měsíců dle kompozitního indexu. Ten zahrnuje počet postižených kloubů, např. CDAI (Clinical Disease Activity Index) nebo DAS28 (Disease Activity Score 28) (20). Lékem volby je inhibitor anti-TNFα, infliximab v i. v. podání v dávce 5mg/kg. Adalimumab nebo etanercept se užívají méně často. Někdy je nutná dlouhodobá terapie. Tocilizumab je alternativou k anti-TNFα nebo je užíván v případě jejich selhání (2). Tocilizumabmůže vzácně způsobit střevní perforaci, ve většině případů jako následek aktivní divertikulární nemoci (21). Jeho užití se rovněž nedoporučuje u pacientů s kolitidou nebo metastázami do GIT (5). Užití secukinumabu a abataceptu se až na výjimky nedoporučuje (2). Vdiferenciální diagnostice je z revmatických příčin nutno vyloučit infekční artritidu, dnavou artritidu či osteoartrózu. Z nerevmatických příčinnapříklad kostní metastázy, patologickou frakturu, přenesenou bolest z vnitřních orgánů či hlubokou žilní trombózu (2, 22). 3. Revmatická polymyalgie a obrovskobuněčná arteriitida Revmatická polymyalgie (PMR) se projevuje bolestí a ztuhlostí šíje, ramenních a pánevních pletenců. Laboratorně je zvýšen C-reaktivní protein a sedimentace. Jsou všakmožné i jejich normální hodnoty. Antinukleární protilátky, revmatoidní faktor, protilátky proti cyklickým citrulinovanýmpeptidům, kreatinkináza amyoglobin, bývají negativní (18). Z pomocných zobrazovacích vyšetření se využívá ultrazvukové vyšetření k posouzení tenosynovitid, burzitid v oblasti ramenních a pánevních pletenců nebo synovitid ramen a kyčlí (23), případně PET/CT vyšetření (24). Obrovskobuněčná arteriitida (OBA) se může projevovat bolestmi hlavy, bolestmi kůže hlavy, klaudikacemi čelisti nebo jazyka při žvýkání, diplopií, amaurosis fugax, systémovými příznaky, jako jsou hubnutí, teploty, nebo váhový úbytek. Současné projevy PMR mohou být také přítomny (25). Laboratorně bývají rovněž zvýšené zánětlivé parametry, negativní jsou výše zmíněné autoprotilátky a svalové enzymy. V případě podezření na kraniální postižení lze indikovat ultrazvukové vyšetření temporálních arterií nebo MRI kraniálních arterií s black blood sekvencí, eventuálně biopsii temporální arterie. U extrakraniálního postižení pak PET/CT či MRI s black blood sekvencí (26). Terapie revmatické polymyalgie Mírné svalové bolesti nebo ztuhlost vyžadují nasazení paracetamolu nebo nesteroidních antiflogistik. Středně závažné obtíže (grade 2) již vyžadují přerušení léčby ICI a nasazení prednisonu v iniciální dávce 12,5–20mg/den po dobu 3–4 týdnů, poté pozvolné vysazování v průběhu 4–6 týdnů (5, 20). Pokud po 3–4 týdnech nedojde ke zlepšení, je potřeba vyšších dávek prednisonu a je doporučeno v léčbě pokračovat jako u grade 3–4. V případě závažných obtíží (grade 3–4) je vhodné zvážit přidání metotrexátu v dávce 7,5–20mg/týden eventuálně tocilizumabu. S tocilizumabem jsou však v této indikaci omezené zkušenosti. Možný je také protrahovaný průběh s nutností dlouhodobé terapie GK. Zpětné nasazení ICI je možné po dosažení grade 1 a současně, pokud je dávka prednisonu < 10mg/den (5). Terapie obrovskobuněčné arteriitidy Úvodní léčbou jsou systémové GK, a to prednison p. o. 1mg/kg/den (nebo ekvivalentní dávka jiného GK denně). V případě očních symptomů je doporučeno iniciálně podávat i. v.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=