HLAVNÍ TÉMA – IMUNOLOGIE Klinické zkušenosti s facilitovanýmpodáváním imunoglobulinové substituční léčby Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému Je možno ovlivnit vznik a průběh infekce covid-19? ORIGINÁLNÍ PRÁCE Analýza nákladové efektivity biologických léčiv v léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy z perspektivy poskytovatele zdravotních služeb PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Melatonín v manažmente porúch spánku asociovaných s atopickou dermatitídou – od teórie k praxi KAZUISTIKA Preventívna liečba migrény u starších pacientov – je nová biologická liečba svetlo na konci tunela? FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Vericigvát: farmakologický profil www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1212–7973 | Ročník 36 | 2022 Klinická farmakologie a farmacie 2022 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 36 OBSAH TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz, IČ 25553933 Redaktorka: Eva Dokoupilová dokoupilova@solen.cz Grafická úprava a sazba: Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem E 7223. Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. ISSN 1803–5353 (on-line) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na publikování rukopisu není právní nárok. Klinická farmakologie a farmacie Ročník 36, 2022, číslo 2, vychází 4× ročně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. RNDr. Dr.h.c. Jaroslav Květina, DrSc., FCMA, Hradec Králové, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava. Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno HLAVNÍ TÉMA – IMUNOLOGIE 38 Zita Chovancová Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby 43 Marta Sobotková Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému 48 Jaromír Bystroň, Tomáš Balner, Jana Kačorová a spol. Je možno ovlivnit vznik a průběh infekce covid-19? (Výsledky studie u zdravotníků ve FN Ostrava) ORIGINÁLNÍ PRÁCE 54 Jaroslav Duda Analýza nákladové efektivity biologických léčiv v léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy z perspektivy poskytovatele zdravotních služeb PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 68 MUDr. Paula Ďuríková Melatonín v manažmente porúch spánku asociovaných s atopickou dermatitídou – od teórie k praxi KAZUISTIKA 72 Lucia Mokošová Preventívna liečba migrény u starších pacientov – je nová biologická liečba svetlo na konci tunela? FARMAKOLOGICKÝ PROFIL 77 Karel Urbánek Vericigvát: farmakologický profil
Poskytněte Vašim pacientům oporu, když je po dekompenzaci srdečního selhání nejvíc potřebná*,1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 SPC. Název přípravku: Verquvo 2,5 mg potahované tablety, Verquvo 5 mg potahované tablety, Verquvo 10 mg potahované tablety. Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje vericiguatum 2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba symptomatického chronického srdečního selhání u dospělých pacientů se sníženou ejekční frakcí, kteří jsou ve stabilizovaném stavu po nedávné epizodě dekompenzace vyžadující i.v. léčbu. Dávkování a způsob podání: Vericigvát se podává současně s jinými přípravky k léčbě srdečního selhání. Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg vericigvátu jednou denně. Dávka by měla být zdvojnásobena přibližně každé 2 týdny do dosažení cílové udržovací dávky 10 mg jednou denně, podle tolerance pacienta. Přípravek Verquvo se má užívat spolu s jídlem. Pokud je vynechána dávka, má být užita, jakmile si pacient vzpomene, a to ve stejný den, kdy došlo k vynechání dávky. Pacienti nesmí užít dvě dávky vericigvátu v týž den. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Současné užívání spolu s jinými stimulátory solubilní guanylátcyklázy (sGC), jako je například riocigvát. Zvláštní upozornění a opatření: Vericigvát může způsobovat symptomatickou hypotenzi. Pacienti s STK nižším než 100 mmHg nebo symptomatickou hypotenzí při zahájení léčby nebyli studováni. O možnosti rozvoje symptomatické hypotenze je třeba uvažovat u pacientů s hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory, klidovou hypotenzí, dysfunkcí autonomního nervového systému, hypotenzí v anamnéze nebo souběžnou léčbou antihypertenzivy či organickými nitráty. Pokud se u pacientů objeví problémy s tolerancí (symptomatická hypotenze nebo STK nižší než 90 mmHg), doporučuje se přechodná titrace dávek vericigvátu směremdolů nebo vysazení vericigvátu. Souběžné užívání vericigvátu a inhibitorů PDE5, jako je sildenafil, nebylo u pacientů se srdečnímselhánímstudováno, a proto se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšenému riziku symptomatické hypotenze. Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s eGFR<15 ml/min/1,73 m2 při zahájení léčby nebo na dialýze nebo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a proto se léčba vericigvátemu těchto pacientů nedoporučuje. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Fertilita, těhotenství a kojení: Údaje o podávání vericigvátu těhotným ženám nebo o přítomnosti vericigvátu v lidskémmateřskémmléku, účinku na kojené děti nebo účincích na tvorbu mléka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v přítomnosti mateřské toxicity. Jako preventivní opatření se podávání vericigvátu v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání vericigvátu. bInterakce: Vericigvát je metabolizován prostřednictvímUGT1A9 a UGT1A1. Inhibitory těchto UGTmohou vést ke zvýšené expozici vericigvátu. Souběžná léčba léčivými přípravky, které zvyšují žaludeční pH, neměla vliv na expozici vericigvátu, pokud byl vericigvát pacienty se srdečním selháním užíván podle pokynů s jídlem. Současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují jeden nebo více způsobů eliminace vericigvátu, nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku vericigvátu. Nežádoucí účinky: Velmi časté: hypotenze. Časté: anemie, závrať, bolesti hlavy, nauzea, dyspepsie, zvracení, gastroezofageální reflux. Podmínky uchovávání: Žádné zvláštní podmínky. Držitel rozhodnutí o registraci: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Německo. Registrační čísla: Verquvo 2,5 mg: EU/1/21/1561/001–011. Verquvo 5 mg: EU/1/21/1561/012–022. Verquvo 10 mg: EU/1/21/1561/023–033. Datum poslední revize textu: 16. července 2021. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek nWení hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Aktuální výši a podmínky úhrady naleznete na www.sukl.cz. Před předepsáním léčivého přípravku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku. Souhrn údajů o přípravku i s informacemi, jak hlásit nežádoucí účinky najdete na www.bayer.cz nebo obdržíte na adrese BAYER s.r.o., Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5, Česká republika. MA-M_VER-CZ-0002-1 08/2021 *Primární cílový parametr složený z úmrtí z CV příčin nebo hospitalizací pro HF :” vericiguat vs. placebo HR 0,90 (95% CI 0,82-0,98), p=0,02; ARR = 4,2 % za jeden rok; NNT = 24, ARR , absolutní redukce rizika; NNT , počet pacientů, které bylo potřebné léčit průměrně po dobu 1 roku, aby se zabránilo 1 události primárního cílového parametru; HF rEF , srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí; CV, kardiovaskulární; HF , srdeční selhání Reference:1. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al; VICTORIA Study Group. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893. Datum produkce materiálu 09/2021 PP-VER-CZ-0007-1 BAYER s. r. o., Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5, Česká republika.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):38-42 / www.klinickafarmakologie.cz 38 HLAVNÍ TÉMA Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby Zita Chovancová Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně a LF MU Preparáty pro imunoglobulinovou substituční léčbu slouží k náhradě nedostatečné tvorby opsonizačních a neutralizačních protilátek proti široké škále patogenů u pacientů s vrozenými nebo získanými poruchami tvorby protilátek. Mezi základní způsoby aplikace patří intravenózní, konvenční subkutánní a nejnověji také subkutánní podání facilitované hyaluronidázou (fSCIG). Podkožní aplikace tohoto enzymu v úvodu léčby umožní dočasně rozmělnit extracelulární matrix, a tím pádem aplikovat objem normálního lidského imunoglobulinu v dávce a intervalu podání jako při intravenózní aplikaci (0,4–0,8g/kg/měsíc jednou za 2–4 týdny). Biologická dostupnost fSCIG léčby se pohybuje kolem 93% a je vyšší než při konvenčním subkutánním podávání. Většinou dochází k aplikaci do 1–2 míst. Maximální doporučená rychlost podávání je 300ml/h. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patří lokální reakce charakteru bolesti či dyskomfortu v místě vpichu, svědění, zarudnutí nebo otok. Specifickým problémem fSCIG léčby je možná tvorba protilátek proti hyaluronidáze, které však nejsou neutralizační a jejich přítomnost nekoreluje s výskytem nežádoucích reakcí. Základní výhodou fSCIG léčby je subkutánní podávání v delším časovém intervalu v domácím prostředí. Klíčová slova: imunoglobulinová substituční léčba, rekombinantní lidská hyaluronidáza, facilitované subkutánní podávání, poruchy tvorby protilátek. Clinical experience with facilitated subcutaneous immunoglobulin treatment The immunoglobulin replacement therapy serves to compensate for the insufficient production of opsonizing and neutralizing antibodies against a wide range of pathogens in patients with congenital or acquired antibody production disorders. The basic routes of administration include intravenous, conventional subcutaneous and subcutaneous administration facilitated by hyaluronidase (fSCIG). Subcutaneous administration of this enzyme at the beginning of the treatment allows to temporarily grind the extracellular matrix and thus use the volume of normal human immunoglobulin in the dose and interval of administration as in intravenous route of administration (0.4–0.8g/kg/month once every 2–4 weeks). The bioavailability of fSCIG treatment is around 93% and is higher than with conventional subcutaneous administration. It is usually applied to 1–2 sites. The maximum recommended infusion rate is 300ml/h. The most common side effects of treatment include local reactions of pain or discomfort at the injection site, itchy, redness or swelling. The formation of antibodies against hyaluronidase is possible, however they are not neutralizing and their presence does not correlate with the occurrence of adverse reactions. The main advantage of fSCIG treatment is subcutaneous administration over a longer period of time in the home environment. Key words: immunoglobulin replacement therapy, recombinant human hyaluronidase, facilitated subcutaneous administration, antibody production disorders. Imunoglobulinová léčba Preparáty pro imunoglobulinovou léčbu jsou finančně nákladným krevnímproduktem, který obsahuje směs polyklonálních protilátek získaných z krve nejméně tisíce zdravých dárců. Tyto preparáty dodávají organismu potřebné spektrumopsonizačních a neutralizačních protilátek proti široké škále bakteriálních i virových patogenů. Jsou tvořeny převážně protilátkami ve třídě IgG s co nejmenšími stopami ostatních imunoglobulinových tříd (immunoglobulinumhumanumnormale o čistotě alespoň 98 % IgG). Letos je to přesně 70 let, kdy byla tato léčba poprvé použita v léčbě osmiletého chlapce s X-vázanou agamaglobuKORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: MUDr. Zita Chovancová, Ph.D., zita.chovancova@fnusa.cz Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně a LF MU Pekařská 53, 656 91 Brno Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(2):38-42 Článek přijat redakcí: 29. 3. 2022 Článek přijat k publikaci: 26. 5. 2022
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):38-42 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 39 HLAVNÍ TÉMA Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby linemií (1). Imunoglobulinová léčba se využívá ve dvou základních indikacích. Nižší dávky imunoglobulinové léčby podávané v delších časových intervalech (obvykle 0,4−0,8 g/kg za měsíc) se používají k substituci nedostatečné tvorby vlastních protilátek u pacientů s vrozenými nebo získanými poruchami tvorby protilátek. Cílem léčby je snížení frekvence infekcí, což umožňuje předcházet vzniku následného poškození orgánů infekčními komplikacemi. Imunoglobulinová substituční léčba však nedokáže významně pozitivně ovlivnit další komplikace způsobené dysregulací funkce imunitního systému. Vyšší dávky imunoglobulinové léčby podávané v kratších časových intervalech (obvykle 1,0−2,0 g/kg za 2−5 dní) se pro jejich imunomodulační účinek aplikují u různých autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění (2). Imunomodulační účinek těchto preparátů není v současné době přesně objasněn. Byla popsána celá řada účinků na celou škálu molekul a buněk imunitního systému, které mohou být mediovány přes Fab nebo Fc doménu IgG imunoglobulinu. Předpokládá se, že dochází k ovlivnění aktivity cytokinů, blokádě receptorů retikuloendotelového systému nebo interakce s aktivitami komplementu (3). Přehled základních způsobů podávání imunoglobulinové léčby Původně se imunoglobulinové preparáty začaly podávat v padesátých letech minulého století intramuskulárně (IMIG). Tento postup byl však opuštěn pro bolestivost v místě vpichu a možnost aplikace jen velmi malé koncentrace imunoglobulinů. Dnes se s tímto způsobempodávání můžeme sice stále setkat, ale využívá se omezeně prakticky jen na území České a Slovenské republiky, a to u pacientů s laboratorně lehkou a klinicky nezávažnou hypogamaglobulinemií. Mezi nejdůležitější cesty aplikace imunoglobulinové léčby dnes patří intravenózní (IVIG), konvenční subkutánní (SCIG) a facilitované subkutánní (fSCIG) podávání. V sedmdesátých letech minulého století se rozšířilo substituční podávání intravenózní cestou (IVIG). V České republice je zvykem tyto preparáty podávat ambulantně ve zdravotnickém zařízení. Tímto způsobem aplikace je možné pacientovi podat najednou větší objem tekutiny s vyššímmnožstvím specifických IgG protilátek. Průměrný objem dodané tekutiny do krevního oběhu činí 200−350 ml měsíčně, což odpovídá dávce 20−35 g specifických IgG protilátek. Nicméně vzhledem k biologickému poločasu molekuly IgG je nutné tuto aplikaci opakovat v pravidelných intervalech 3−4 týdnů. To způsobuje významnější kolísání sérových hladin IgG, které jsou nejvyšší krátce po aplikaci a postupně klesají až na nejnižší sérovou koncentraci před podáním další dávky, která by měla být vyšší než 6 g/l (fyziologické referenční rozmezí sérové koncentrace IgG je přibližně 7−15 g/l) (3). Na počátku tohoto století byly poprvé připraveny také preparáty pro konvenční subkutánní podávání (SCIG). Po zaučení pacienta ve zdravotnickém zařízení probíhá pravidelná léčba již v domácím prostředí. Tímto způsobem aplikace je možné podat v jednu chvíli do podkoží menší objem tekutiny ve srovnání s intravenóznímpodáním, a tímpádem i menší množství specifických IgG protilátek. Proto je nutné aplikaci provádět častěji (obvykle jednou týdně). Kolísání sérových hladin IgG není při kratších intervalech podávání tak výrazné. Většinou se do jednoho místa aplikuje obvykle 5−20 ml tekutiny, přičemž při nutnosti podání větších objemů je možné použít více aplikačních míst najednou. Samotná aplikace probíhá buď přímo z ruky (tzv. rapid-push), nebo prostřednictvímprogramovatelné injekční pumpy. Doporučená počáteční rychlost je 10−15 ml/hod u pacientů do 40 kg a 20 ml/hod u pacientů nad 40 kg. Rychlost lze postupně zvyšovat až na 30 ml/hod v závislosti na jednotlivých přípravcích. Mezi nejvíce využívané místo pro aplikaci patří břišní podkoží, ale je možné využít také podkoží stehen, horních části paží, bederní oblasti nebo dolní části zad (4). Mezi nejnovější způsoby aplikace patří facilitované subkutánní podávání (fSCIG), kterým se budeme nyní podrobněji zabývat. Subkutánní aplikace facilitovaná hyaluronidázou (fSCIG) Podkožní aplikace je jednou z běžných forem užívání vybraných léčiv. Pokud je léčivý přípravek aplikován do podkožního prostoru, musí projít přes extracelulární matrix (ECM), aby se dostal až do krevního oběhu. Malé molekuly prochází do krevního oběhu skrz krevní kapiláry. Velké molekuly, mezi které patří také molekuly imunoglobulinů, se do krevního oběhu dostávají přes lymfatické kapiláry, jejichž endotel je výrazně propustnější díky absenci nebo nedokonalosti lamina basalis (5). Součástí ECM je přirozeně se vyskytující glykosaminoglykan hyaluronan, který tvoří základní složku mezibuněčné hmoty pojivové tkáně a dalších tkání. Vytváří vysoce hydratovaný viskózní gel, který působí jako lubrikant, ale hraje také důležitou roli v udržování buněčné architektury, homeostázy vody, makromolekulární filtraci a viskoelasticity (6). Svým působením také omezuje absorpci velkého množství léčiva podávaného subkutánně. Enzym hyaluronidáza hyaluronan depolymerizuje, čímž dochází k usnadnění subkutánního objemového toku tekutin a zvýšení disperze a absorpce bezprostředně poté podávaných terapeutik (7). Preklinické studie ukázaly, že rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20) je krátkodobě působící s poločasem rozpadu kratším než 30 minut. Při množství, které se používá před subkutánní aplikací imunoglobulinových preparátů, se tento enzym nedostává do plazmy v detekovatelných množstvích (8). Navíc ve studii na zdravých dobrovolnících bylo prokázáno, že intravenózně podaná molekula rHuPH20 v dávce až do 30000U byla dobře tolerována, z plazmy rychle odstraňována (biologický poločas eliminace t1/2 ~10 minut od počátku intravenózního podávání) a její aplikace nebyla asociována s žádnými závažnými nežádoucími příhodami v dávkách, které jsou používány k usnadnění subkutánního podávání léčiv (9). V podkožním prostoru je hyaluronan následně rychle resyntetizován, což vede k obnově intersticiální viskozity přibližně za 24−48 hodin (8). Molekula rHuPH20 byla zkoušena u různých skupin pacientů (dětí, dospělých, seniorů i těhotných žen) pro aplikaci s celou řadou léčivých látek, jako je inzulin a jeho analoga, malé molekuly (včetně morfinu, ondasetronu, ceftriaxonu), lidského plazmaderivovaného C1 inhibitoru, monoklonálních protilátek (rituximabu, trastuzumabu, daratumumabu, pertuzumabu), ale také právě normálního lidského imunoglobulinu (10). Facilitované subkutánní podávání imunoglobulinové substituční léčby (fSCIG) je tedy
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):38-42 / www.klinickafarmakologie.cz 40 HLAVNÍ TÉMA Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby umožněno prostřednictvím úvodní podkožní aplikace rHuPH20 (7). Jedná se o purifikovaný glykoprotein o 447 aminokyselinách produkovaný buňkami vaječníku čínského křečíka technologií rekombinantní DNA. Prvním využitím rHuPH20 v klinické praxi bylo právě fSCIG. V květnu 2013 vydala Evropská léková agentura (EMA) rozhodnutí o registraci zatím jediného léčivého přípravku pro fSCIG podávání v Evropské unii. Tento přípravek je jednotkou o dvou injekčních lahvičkách, z nichž jedna obsahuje 10% immunoglobulinumhumanumnormale a druhá hyaluronidasumhumanumbiosyntheticum (rHuPH20). Mezi základní schválené terapeutické indikace patří substituční terapie dospělých, dětí a dospívajících trpících vrozenými poruchami imunitního systému s porušenou tvorbou protilátek nebo získanými poruchami imunitního systému v případě přítomnosti závažných nebo opakovaných infekcí, neúčinnou antimikrobiální léčbou a současně buď s prokázaným selháním tvorby specifických protilátek (neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru protilátek ve třídě IgG proti proteinovému a polysacharidovému antigenu), nebo s hladinou IgG v séru <4,0g/l. Facilitované SCIG podání je možné použít u dětské, dospělé i seniorní populace (11, 12). Je možné ho využít u pacientů, kterým nevyhovuje nebo u nich není z jakéhokoli důvodu optimální aplikace IVIG nebo konvenční SCIG léčby. Mezi hlavní důvody patří přítomnost systémových nežádoucích reakcí při IVIG léčbě, potíže s žilním přístupem na straně fyzických nebo psychických dispozic pacienta, možnost prodloužení intervalu podávání SCIG léčby u pacientů v domácím nebo ambulantním prostředí, snížení počtu vpichů při subkutánní léčbě a šetrnější léčba u pacientů s přidruženými chronickými chorobami (např. pacienti s onemocněním kardiovaskulárního nebo renálního traktu či rizikem rozvoje trombózy) (13). Dle klinických dat retrospektivní studie užívání facilitované SCIG léčby se v klinické praxi provádí aplikace tohoto preparátu většinou do 1–2 míst. Při aplikaci do jednoho místa byla dle retrospektivní studie průměrná dávka 13,8 ± 8,8g (138 ± 88ml) a pohybovala se v rozmezí od 7,5–20,0g (75–200ml). Při aplikaci do dvou různých míst pak byla průměrná dávka 42,2 ± 12,9g (422 ± 129ml) a pohybovala se v rozmezí od 10,0–75,0g (100–750ml). Maximální doporučená rychlost podávání se udává do 300ml/h (13). Měsíční intravenózní a konvenční týdenní subkutánní podávání normálního lidského imunoglobulinu je považováno za terapeuticky ekvivalentní léčbu nedostatečné tvorby protilátek, přičemž se ukázalo, že subkutánní podávání umožňuje oproti intravenózní aplikaci udržovat stabilnější sérové koncentrace IgG (14) a že týdenní subkutánní podávání udržuje vyšší koncentrace IgG v séru oproti měsíčnímu intravenóznímu podávání při aplikaci stejné měsíční dávky (15). V případě SCIG i fSCIG léčby totiž dochází v porovnání s intravenózním způsobem aplikace k pozvolnějšímu vstřebávání IgG protilátek do systémové cirkulace (16). Při konvenčním subkutánnímpodávání se aplikuje menší objemové množství přípravku s nižším absolutním množstvím IgG protilátek v kratších intervalech a při facilitovaném subkutánním podávání pak větší objemové množství v delších časových intervalech. Nicméně souhrnná měsíční dávka IgG protilátek je v Evropě při všech typech podávání (IVIG, SCIG, fSCIG) stejná a je odvozena od váhy pacienta (0,4–0,8g/kg/měsíc). Ve farmakokinetických vlastnostech facilitovaného podávání SCIG léčby se snoubí vlastnosti IVIG a konvenčního SCIG podávání. Konvenční SCIG léčba vyžaduje častější aplikaci (obvykle jednou za 1–2 týdny) více než jedním aplikačnímmístem. Do jednoho místa je při tomto způsobu aplikace možné podat asi 20–60ml dle jednotlivých preparátů. Vyšší objemy aplikované do jednoho místa totiž způsobí signifikantní zarudnutí, snižují možnost vstřebávání protilátek a způsobují bolest v místě aplikace (4). Facilitovaná SCIG léčba se oproti tomu frekvencí aplikace více blíží IVIG podávání (obvykle jednou za 2–4 týdny). Tento způsob léčby díky úvodní aplikaci rHuPH20 umožňuje podat subkutánně objemy tekutiny podobné jako u IVIG podávání (17), přičemž nedochází k rozvoji výrazného zvýšení sérové koncentrace IgG krátce po aplikaci, jako je tomu po IVIG podání. Po 6 dnech od aplikace facilitované SCIG léčby se křivka sérové koncentrace IgG blíží křivce po IVIG podání a následně se obě tyto křivky postupně snižují až do další aplikace. Biologická dostupnost normálního lidského imunoglobulinu podaná pomocí facilitovaného SCIG (93%) je vyšší než při konvenčním SCIG podávání (65–69% dle druhu preparátu) a blíží se IVIG aplikaci (17, 18). Bylo také prokázáno, že přechod z IVIG na SCIG aplikaci při zachování aplikované dávky imunoglobulinu vede k 17% nárůstu sérové koncentrace IgG (19). Spektrum nežádoucích účinků facilitovaného SCIG podávání se blíží spíše konvenčnímu SCIG podávání. Celkové nežádoucí reakce jsou oproti IVIG léčbě méně časté, převažují především lokální nežádoucí reakce. Jedná se zejména o bolest či dyskomfort v místě vpichu, svědění, zarudnutí nebo otok. Frekvence výskytu těchto obtíží odpovídá konvenčnímu SCIG podávání navzdory vyšším aplikovaným objemům při facilitovaném SCIG podávání (17). Závažnost těchto reakcí je vesměs mírná a většinou dojde k odeznění potíží za 24–48 hodin po aplikaci. Při srovnání ultrazvukového nálezu oblasti s aplikovaným léčivem konvenčním nebo facilitovaným způsobem bylo popsáno, že změny v podkoží byly při fSCIG podání prostorově rozsáhlejší (28 cm versus 18 cm), ale také hlubší (175% versus 114% od základní linie) (20). Specifickýmproblémempodávání facilitované SCIG léčbymůže být tvorba protilátek namířených proti samotné rHuPH20. Přítomnost těchto protilátek byla ve studii detekována u 18% léčených pacientů, ale v žádném sledovaném případě se nejednalo o protilátky neutralizační a jejich přítomnost nekorelovala s výskytem nežádoucích reakcí (17). Výhody a nevýhody jednotlivých způsobů podávání imunoglobulinové léčby Obecným trendem léčby je v současné době přednostní používání subkutánního způsobu léčby. Nicméně do rozhodovacího procesu o způsobu aplikace těchto preparátů zasahuje z pohledu lékaře mentální a fyzický stav pacienta a z pohledu pacienta jeho osobní přání a preference. Výhody a nevýhody jednotlivých způsobů podávání můžeme rozdělit na subjektivní a objektivní, protože ne každý pacient vnímá obecně chápané výhody určitého způsobu aplikace jako výhody jeho osobní. Obecnou objektivní výhodou
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):38-42 / www.klinickafarmakologie.cz 42 HLAVNÍ TÉMA Klinické zkušenosti s facilitovaným podáváním imunoglobulinové substituční léčby subkutánního způsobu podávání je bezesporu absence potřeby žilního vstupu, snížení četnosti návštěv zdravotnického zařízení a příznivější spektrum nežádoucích reakcí, které se omezuje většinou jen na lokální nežádoucí účinky. Nevýhodu nutnosti častější aplikace při klasickém subkutánním podávání jednou týdně řeší možnost facilitovaného subkutánního podávání obvykle jednou měsíčně. Někteří pacienti však preferují návštěvu zdravotnického zařízení, při které se během asi dvouhodinové aplikace jednou měsíčně nemusí o nic starat. Jiní pacienti si zase nedokáží představit, že by si sami měli aplikovat subkutánní injekci. Možnost domácí subkutánní terapie je také na straně pacienta limitována mírou schopnosti dodržení určitého hygienického standardu domácí léčby. Další výhodou facilitované SCIG aplikace je možnost podávání jednou měsíčně u pacientů, kteří nejsou mentálně schopni si podávat preparáty sami doma a zároveň mají potíže s žilním přístupem. Tito pacienti pak díky fSCIG podávání nemusí jezdit ambulantně k aplikaci každý týden. Závěr Imunoglobulinová substituční léčba představuje jeden ze základních pilířů léčby pacientů s porušenou tvorbou protilátek. Kromě intravenózního a konvenčního subkutánního podání je k dispozici i facilitované subkutánní podávání, které stojí svými vlastnostmi někde uprostřed a představuje další alternativu podávání imunoglobulinové substituční léčby. V optimálním případě totiž umožňuje aplikaci celé měsíční dávky jednou jehlou na jedno infuzní místo jedenkrát měsíčně, a to v domácím prostředí. U pacientů s vrozenými poruchami tvorby protilátek je rozhodnutí o nasazení imunoglobulinové substituční léčby celoživotní, proto musí být léčba zvolena optimálně tak, aby byla zaručena co největší compliance pacienta. Je tedy výhodné, že dnes máme k dispozici kvalitní preparáty umožňující různý způsob aplikace, který si mohou pacienti do jisté míry zvolit dle svých preferencí. LITERATURA 1. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632-636. 2. Perez EE. Immunoglobulin use in immune deficiency and autoimmune disease states. Am J Manag Care. 2019;25(6 Suppl):S92-S97. 3. Johnston SL, Hollingsworth R. Immunoglobulin therapy. Clin Med (Lond). 2016;16(6):576-579. 4. Ochs HD, Gupta S, Kiessling P, Nicolay U, Berger M, Group SIS. Safety and efficacy of self-administered subcutaneous immunoglobulin in patients with primary immunodeficiency diseases. J Clin Immunol. 2006;26(3):265-273. 5. Supersaxo A, Hein WR, Steffen H. Effect of molecular weight on the lymphatic absorption of water-soluble compounds following subcutaneous administration. Pharm Res. 1990;7(2):167-169. 6. Kobayashi T, Chanmee T, Itano N. Hyaluronan: Metabolism and Function. Biomolecules. 2020;10(11). 7. Locke KW, Maneval DC, LaBarre MJ. ENHANZE. Drug Deliv. 2019;26(1):98-106. 8. Frost GI. Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration. Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(4):427-440. 9. Printz MA, Dychter SS, DeNoia EP, Harrigan R, Sugarman BJ, Zepeda M, Souratha J, Kang DW, Maneval DC. A Phase I Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Recombinant Human Hyaluronidase PH20 Administered Intravenously in Healthy Volunteers. Curr Ther Res Clin Exp. 2020;93:100604. 10. Knowles SP, Printz MA, Kang DW, LaBarre MJ, Tannenbaum RP. Safety of recombinant human hyaluronidase PH20 for subcutaneous drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(11):1673-1685. 11. Wasserman RL, Melamed I, Kobrynski L, Puck J, Gupta S, Doralt J, Sharkhawy M, Engl W, Leibl H, Gelmont D et al. Recombinant human hyaluronidase facilitated subcutaneous immunoglobulin treatment in pediatric patients with primary immunodeficiencies: long-term efficacy, safety and tolerability. Immunotherapy. 2016;8(10):1175-1186. 12. Paassen PV, Pittrow D, Scheidegger C, Klotsche J, Ellerbroek PM. Use of recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous immunoglobulin in elderly patients. Immunotherapy. 2020;12(2):131-139. 13. Wasserman RL, Group HES. Clinical Practice Experience with HyQvia in Adults Using Alternative Dosing Regimens and Pediatric Patients: A Retrospective Study. Adv Ther. 2020;37(4):1536-1549. 14. Angelotti F, Capecchi R, Giannini D, Mazzarella O, Rocchi V, Migliorini P. Long-term efficacy, safety, and tolerability of recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of immunoglobulin (Ig) (fSCIG; HyQvia). Clin Exp Med. 2020;20(3):387-392. 15. Shrestha P, Karmacharya P, Wang Z, Donato A, Joshi AY. Impact of IVIG vs. SCIG on IgG trough level and infection incidence in primary immunodeficiency diseases: A systematic review and meta-analysis of clinical studies. World Allergy Organ J. 2019;12(10):100068. 16. Berger M, Rojavin M, Kiessling P, Zenker O. Pharmacokinetics of subcutaneous immunoglobulin and their use in dosing of replacement therapy in patients with primary immunodeficiencies. Clin Immunol. 2011;139(2):133-141. 17. Wasserman RL, Melamed I, Stein MR, Gupta S, Puck J, Engl W, Leibl H, McCoy B, Empson VG, Gelmont D et al. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulins for primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-957.e911. 18. Berger M, Jolles S, Orange JS, Sleasman JW. Bioavailability of IgG administered by the subcutaneous route. J Clin Immunol. 2013;33(5):984-990. 19. Jolles S, Bernatowska E, de Gracia J, Borte M, Cristea V, Peter HH, Belohradsky BH, Wahn V, Neufang-Hüber J, Zenker O et al. Efficacy and safety of Hizentra(®) in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalent switch from intravenous or subcutaneous replacement therapy. Clin Immunol 2011;141(1):90-102. 20. Ponsford M, Carne E, Kingdon C, Joyce C, Price C, Williams C, El-Shanawany T, Williams P, Jolles S. Facilitated subcutaneous immunoglobulin (fSCIg) therapy--practical considerations. Clin Exp Immunol. 2015;182(3):302-313.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):43-47 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 43 HLAVNÍ TÉMA Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému Marta Sobotková Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha Hereditární angioedém je vzácné onemocnění, jehož projevem jsou rekurentní angioedémy v různých lokalitách. Nejčastěji bývá podmíněn deficitem C1 inhibitoru. Za hlavní mediátor otoků považujeme u této diagnózy bradykinin. Lanadelumab je plně humánní monoklonální protilátka namířená proti plazmatickému kalikreinu, který z vysokomolekulárního kininogenu bradykinin vyštěpuje. Aktuálně je lanadelumab registrován pro dlouhodobou profylaktickou terapii hereditárního angioedému a představuje velmi účinnou a dobře tolerovanou léčebnou alternativu pro pacienty s častými a závažnými otoky. Klíčová slova: angioedém, bradykinin, lanadelumab. Lanadelumab in hereditary angioedema treatment Hereditary angioedema is a rare disorder associated with recurrent episodes of swellings in different body areas. C1 inhibitor deficiency is the most common cause of this disease. Bradykinin is considered to be the main mediator responsible for angioedema formation. Fully human monoclonal antibody lanadelumab targets plasma kalikrein, which is responsible for bradykinin formation. It is currently registered for long term prophylaxis in hereditary angioedema and represents a highly effective and well tolerated treatment option in patients with frequent and severe swellings. Key words: angioedema, bradykinin, lanadelumab. Úvod Hereditární angioedém (HAE) je vzácné dědičné onemocnění, které se projevuje epizodami otoků způsobenými přechodně zvýšenou vaskulární permeabilitou. V současné době již známe více typů tohoto onemocnění (viz schéma 1), nicméně nejčastější formou zůstává hereditární angioedém s deficitemC1 inhibitoru (HAE C1-INH) (1, 2). Jeho prevalence v populaci se odhaduje na 1 : 50 000, zatímco v případě ostatních forem HAE se spíše jedná celosvětově o desítky až stovky dosud publikovaných případů (1). Z tohoto důvodu jsou léky registrované pro léčbu hereditárního angioedému i publikovaná mezinárodní a národní doporučení určená zejména pro terapii HAE C1-INH. Klinicky se HAE manifestuje otoky kůže a sliznic, které jsou bledé a nesvědivé, nejsou doprovázené kopřivkou a přetrvávají zpravidla 3–5 dní. Angioedémy mohu vznikat bez zjevné příčiny, ale někdy lze vypozorovat spouštěče, mezi které patří například mechanické dráždění, stres, infekce, hormonální změny a některé léky (1). Za hlavní mediátor angioedému u HAE C1-INH považujeme bradykinin, což je také důvodem špatné odpovědi na léčbu antihistaminiky a kortikosteroidy. Bradykinin se u pacientů s touto diagnózou tvoří v systému kalikreinu-kininy v nadbytku z důvodu absence tlumivé funkce C1 inhibitoru (viz schéma 2). Genová mutace u této diagnózy vede buď k poruše produkce C1 inhibitoru (HAE-1), nebo se protein tvoří dysfunkční (HAE-2). Choroba se dědí autozomálně dominantně (1). Pro diagnózu HAE C1-INH je zásadní průkaz deficitu C1 inhibitoru. K jeho stanovení slouží vyšetření plazmatické koncentrace a funkce C1 inhibitoru a koncentrace C4 složky komplementu. Funkce C1 inhibitoru je typicky snížená pod 50% normy a C4 složka komplementu bývá nízká v důsledku konsumpce. Sérová koncentrace C1 inhibitoru je snížená u HAE-1, ale u HAE-2 bývá normální nebo dokonce zvýšená. Diagnózu lze potvrdit průkazemmutace v genu pro C1 inhibitor (SERPING1), ale pro její stanovení není genetické vyšetření bezpodmínečně nutné (2, 3, 4). Zásady terapie HAE C1-INH V České republice je léčba pacientů s hereditárním angioedémem soustředěna do čtyř center, která byla ustanovena v roce 2011. Působí ve Fakultních nemocnicích u Svaté Anny v Brně, v Praze-Motole, v Hradci Králové a v Plzni (1, 5). Zde je pacientům nejen poskytována léčba pro terapii akutních atak (otoků), pro kterou máme KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: MUDr. Marta Sobotková, marta.sobotkova@fnmotol.cz Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha V Úvalu 84, 150 08 Praha 5 Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(2):43-47 Článek přijat redakcí: 14. 4. 2022 Článek přijat k publikaci: 25. 5. 2022
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):43-47 / www.klinickafarmakologie.cz 44 HLAVNÍ TÉMA Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému v České republice registrován ikatibant a koncentráty C1 inhibitoru (plazmatický a rekombinantní ), ale je zde vedena i léčba preventivní (profylaktická) (5). Profylaxi u pacientů s HAE rozlišujeme na krátkodobou a dlouhodobou. Krátkodobou profylaxi podáváme pacientům, kteří budou vystaveni možnému spouštěči otoků. Tím jsou zejména lékařské výkony, které mohou vyvolat vznik angioedému v místě zákroku. Lékem volby je v této indikaci plazmatický koncentrát C1 inhibitoru. Alternativou pak mohou být anabolické steroidy, podávané 5 dní před zákrokem a 2–3 dny po něm, nebo krevní plazma. Krevní plazmu lze v případě nouze použít i k léčbě akutního otoku (2, 3, 4, 5). Zavedení dlouhodobé profylaxe zvažujeme u všech pacientů s HAE na základě četnosti a závažnosti klinických projevů onemocnění a jejich dopadu na život pacienta (5). Ataky HAE jsou často spojené s významnou bolestí v oblasti otoků a s pocitem znetvoření. Mnoho pacientů žije v úzkosti a kvalita života je snížena i mezi atakami. Zátěž chorobou je vnímána individuálně. Rozhodnutí o zahájení dlouhodobé profylaxe je obrazem personalizovaného přístupu k nemocnému. V současnosti jsou dle českých i mezinárodních doporučení léky první linie v této indikaci lanadelumab a humánní plazmatický koncentrát C1 inhibitoru (2, 3, 4, 5). Novější mezinárodní doporučení již v rámci první linie léčby navrhují i recentně registrovaný berotralstat, který však zatím není v ČR dostupný (2, 4). Jako druhá volba jsou doporučovány atenuované androgeny, jejichž použití je spojené s četnými vedlejšími účinky. Mezi ně patří například dyslipidemie, rozvoj hepatopatie, hirsutismus nebo deprese. U žen navíc hrozí maskulinizace a poruchy menstruačního cyklu či virilizace plodu v graviditě. Od použití kyseliny tranexamové se stále více ustupuje pro nedostatek důkazů o její efektivitě (2, 3, 4, 5). Kromě farmakoterapie by se pacienti měli vyvarovat možných spouštěčů včetně některých léků. Jedná se především o estrogeny a farmaka zasahující dometabolismu (odbourávání) bradykininu, jako jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (gliptiny) a inhibitory neprilysinu (4). Schéma 1. Klasifikace hereditárního angioedému (1, 2) HAE HAE C1-INH HAE-1 HAE-2 HAE-FXII HAE-ANGPT1 HAE-PLG HAE-KNG1 HAE-MYOF HAE-HS3ST6 HAE-U HAE nC1-INH Zkratky: HAE – hereditární angioedém, HAE-1 – hereditární angioedém s deficitem C1 inhibitoru, HAE-2 – hereditární angioedém s dysfunkcí C1 inhibitoru, HAE-ANGPT1 – hereditární angioedém s mutací v genu pro angiopoetin 1, HAE-C1-INH – hereditární angioedém s deficitem C1 inhibitoru, HAE-nC1-INH – hereditární angioedém s normálním C1 inhibitorem, HAE-FXII – hereditární angioedém s mutací genu pro koagulační faktor XII, HAE-HS3ST6 – hereditární angioedém s mutací v genu pro heparansulfát 3-O-sulfotransferázu 6, KAE-KNG1 – hereditární angioedém s mutací genupro kininogen1, HAE-MYOF –hereditární angioedémsmutací genupromyoferlin, HAE-PLG–hereditární angioedém s mutací genu pro plazminogen, HAE-U – hereditární angioedém s nejasnou příčinou (unknown) Schéma 2. Mechanismus vzniku angioedému u HAE C1-INH amísta inhibičního působení C1 inhibitoru a lanadelumabu (1, 10) Zkratky: ACE – enzym konvertující angiotensin, C1-INH – C1 inhibitor, DPP-4 – dipeptidylpeptidáza 4, HAE C1-INH – hereditární angioedém s deficitem C1 inhibitoru, HMWK – vysokomolekulární kininogen faktor XIIa negativně nabitý povrch bazální membrána, kolagen atd. faktor XII kalikrein plazmin HMWK bradykinin B2 receptory zvýšená vaskulární permeabilita angioedém C1-INH C1-INH inaktivní fragmenty kininázy (ACE, DPP-4, neprilysin…) prekalikrein lanadelumab C1-INH
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):43-47 / www.klinickafarmakologie.cz 46 HLAVNÍ TÉMA Lanadelumab v terapii hereditárního angioedému Lanadelumab – základní charakteristika, dávkování a způsob podání Lanadelumab (Takhzyro®, Takeda) je plně humánní monoklonální protilátka IgGκ, která inhibuje proteolytickou aktivitu plazmatického kalikreinu (6). Kalikrein vyštěpuje bradykinin z vysokomolekulárního kininogenu (HMWK) a zablokováním jeho aktivity tedy dochází ke snížení tvorby mediátoru, jehož nadprodukce hraje hlavní roli v patogenezi angioedémů u pacientů s HAE (1). Lanadelumab je v současnosti registrován pro preventivní léčbu rekurentních angioedémů u pacientů s hereditárním angioedémem od 12 let věku. Zpočátku je doporučeno aplikovat 300mg (2ml) léčiva každé 2 týdny, ale u asymptomatických pacientů lze zvážit prodloužení aplikačního intervalu na 4 týdny. Tato varianta se nabízí zejména u pacientů s nižší tělesnou hmotností. Při vynechání dávky má být další aplikována co nejdříve a aplikační interval se nemá zkracovat na méně než 10 dní (6). SPC určené pro Českou republiku přesně neurčuje, jakým způsobemdávkovací interval prodlužovat. Podle doporučení určených pro Spojené státy a Kanadu se může k prodloužení aplikačního intervalu na 4 týdny přistoupit, pokud je pacient 6 měsíců zcela bez projevů onemocnění (3, 4). Němečtí autoři nicméně publikovali své zkušenosti s postupným prodlužováním aplikačního intervalu vždy o 3 dny, jakmile je pacient bez atak. Tímto způsobem u většiny pacientů dosáhli prodloužení doby mezi podáním jednotlivých dávek minimálně na 30 dní (7). Lék se podává do podkoží v abdominální oblasti, do stehna nebo zevní strany paže, přičemž zvolená lokalita neovlivňuje vstřebání léčiva. Aplikační místa je doporučeno měnit. SPC připouští možnost autoaplikace léku pacientem nebo jinou proškolenou osobou (6) a v praxi pacienti aplikaci lanadelumabu v domácím prostředí bez problémů zvládají. Jako u ostatních biologických léčiv je doporučeno vždy evidovat šarži podaného léčiva (6). Lanadelumab – klinické zkušenosti V preklinických studiích lanadelumab prokázal schopnost vázat se na aktivní místo kalikreinu a inhibovat kalikrein in vitro. Na zvířecích modelech potom tlumil proteolýzu HMWK mediovanou kalikreinem a byl schopen redukovat tvorbu otoků indukovaných karagenanem (8). Následovaly první klinické studie na zdravých dobrovolnících a na pacientech s hereditárním angioedémem s deficitem C1 inhibitoru, nicméně hlavní prací, která ověřila účinnost lanadelumabu v klinické praxi, byla studie HELP (Hereditary Angioedema Long-term Prophylaxis). Jednalo se o dvojitě zaslepenou, placebemkontrolovanou klinickou studii, která probíhala v letech 2016 a 2017. V roce 2018 byly publikovány její výsledky (9). Do studie bylo zařazeno celkem 125 pacientů s HAE C1-INH. Ve studii převažovaly ženy (70,4%) a pacienti bílé rasy (90,4%) a 113 (90,4%) ze zařazených pacientů studii také dokončilo. Pacienti byli rozděleni do skupin s placebem a lanadelumabem v poměru 1 : 2. Ti, kteří dostávali lanadelumab, byli dále rozčleněni do tří větví – první dostávala 150mg lanadelumabu každé 4 týdny, ve druhé dostávali 300mg lanadelumabu každé 4 týdny a třetí, ve které pacienti dostávali 300mg každé dva týdny. Ve všech třech větvích s lanadelumabem došlo k významné redukci počtu atak oproti placebu. Zatímco ve větvi s placebemměli pacienti v průměru 1,97 ataky za měsíc, ve větvi léčené lanadelumabem v dávce 150mg každé 4 týdny to bylo 0,48 ataky, ve větvi s 300mg lanadelumabu každé 4 týdny to bylo 0,53 ataky měsíčně a pacienti, kteří dostávali 300 mg lanadelumabu každé 2 týdny, prodělali v průměru 0,26 ataky za měsíc (9). Na základě těchto zkušeností byl již v roce 2018 lanadelumab registrován FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency) (10). Na studii HELP navázala otevřená extenze (HELP OLE Study), do které přestoupilo 109 pacientů z původní studie HELP a 103 nových (212 pacientů celkem), a 173 z nich ve studii setrvalo 30 a více měsíců. Lanadelumab byl v této studii pacientům pravidelně podáván v dávce 300mg každé dva týdny. Také zde prokázal lanadelumab vysokou účinnost a průměrné množství atak se u zařazených pacientů snížilo o 87,4%. V průběhu studie byli pacienti 97,7% dní zcela bez ataky (11). Již také proběhla studie hodnotící bezpečnost, plazmatické koncentrace a efektivitu lanadelumabu u dětí od 2 do 12 let (SPRING), jejíž výsledky zatímnebyly publikovány. Navíc je lanadelumab zkoušen i u hereditárního angioedému bez deficitu C1 inhibitoru, u jiných bradykinemmediovaných angioedémů a také u jiných diagnóz (12). Nežádoucí účinky lanadelumabu, interakce a aplikace u zvláštních skupin pacientů Lanadelumab je zpravidla velmi dobře snášen. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou reakce v místě vpichu charakteru bolesti, erytému, indurace nebo hematomu, které obvykle do jednoho dne vymizí. Pozorovány však byly i alergické reakce, závratě, bolesti svalů a elevace alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. U pacientů léčených lanadelumabem také můžeme zaznamenat prodloužení aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), vzhledem k jeho interakci s používanými reakčními činidly. V průběhu podávání lanadelumabu byla popsána tvorba neutralizačních protilátek, které však neměly vliv na klinickou odpověď na léčbu. Studie zaměřené na lékové interakce u lanadelumabu nebyly prováděny, ale vzhledem k mechanismu jeho účinku se ani nepředpokládají. Nepředpokládá se ani možnost předávkování (6). Jedinou kontraindikací k léčbě lanadelumabem je známá přecitlivělost na účinnou látku nebo látky pomocné. U osob starších 65 let ani u jedinců s poruchou funkce ledvin či jater není nutná úprava dávkování. Důležitým faktorem ovlivňujícím clearance je nicméně tělesná hmotnost. Dávka 300mg 1× za 2 týdny by však měla být efektivní u všech pacientů. U dětí mladších 12 let zatím není použití lanadelumabu oficiálně schváleno (6). Pro nedostatek zkušeností se nedoporučuje podávat lanadelumab těhotným, i když studie na zvířatech neprokázaly jeho vliv na vývoj plodu. Při kojení mohou v prvních dnech po porodu IgG protilátky přestupovat do mateřského mléka, a proto nelze vyloučit rizika pro kojené dítě. Později již lze použití lanadelumabu u kojících matek zvážit, pokud benefity převažují rizika (6). Závěr Podle platných národních i mezinárodních doporučení je aktuálně lanadelumab lékem
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=