ORIGINÁLNÍ PRÁCE Comparison of Mw\Pharm3.30 (DOS) andMw\Pharm++ (Windows) Versions of Pharmacokinetic Software for PK/PDModelling of Vancomycin in Continuous Administration HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE INFEKČNÍCH NEMOCÍ Je možná farmakologická eradikace HIV? Post-COVID-19 pľúcna fibróza a možnosti jej liečby Využití taurolidinu v prevenci a léčbě katétrových infekcí PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Neonatální abstinenční syndrom: okénko nejnovější zahraniční praxe léčby KAZUISTIKA Otrava lerkanidipinem www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1212-7973 | Ročník 36 | 2022 Klinická farmakologie a farmacie 2022 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 84 OBSAH TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz, IČ 25553933 Redaktorka: Eva Dokoupilová dokoupilova@solen.cz Grafická úprava a sazba: Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem E 7223. Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. ISSN 1803-5353 (on-line) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na publikování rukopisu není právní nárok. Klinická farmakologie a farmacie Ročník 36, 2022, číslo 3, vychází 4× ročně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava. Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno ORIGINÁLNÍ PRÁCE 85 Marcela Hricova, Blanka Koristkova, Eliska Vavreckova, Ivana Kacirova, Hana Brozmanova, Milan Grundmann Comparison of Mw\Pharm 3.30 (DOS) and Mw\Pharm ++ (Windows) Versions of Pharmacokinetic Software for PK/PD Modelling of Vancomycin in Continuous Administration HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE INFEKČNÍCH NEMOCÍ 93 Svatava Snopková, Petr Husa, Šárka Kozáková Je možná farmakologická eradikace HIV? 101 Štefan Laššán, Monika Laššánová Post-COVID-19 pľúcna fibróza a možnosti jej liečby 108 Jakub Víšek, Lenka Ryšková, Alena Machačová, Martina Maříková, Vladimír Blaha Využití taurolidinu v prevenci a léčbě katétrových infekcí PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 111 Kateřina Olga Koutská Neonatální abstinenční syndrom: okénko nejnovější zahraniční praxe léčby KAZUISTIKA 115 Marek Pecha, Vladimír Halouzka, Lukáš Daniš, Peter Ondra Otrava lerkanidipinem NEKROLOG 118 Jiří Vítovec, Pavel Anzenbacher Vzpomínky na prof. RNDr. Jaroslava Květinu, DrSc., Dr.h.c.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 85 https://doi.org/10.36290/far.2022.014 ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION Comparison of Mw\Pharm 3.30 (DOS) and Mw\Pharm ++ (Windows) Versions of Pharmacokinetic Software for PK/PD Modelling of Vancomycin in Continuous Administration Marcela Hricova1, Blanka Koristkova1, 2, Eliska Vavreckova1, Ivana Kacirova1, 2, Hana Brozmanova1, 2, Milan Grundmann1 1Department of Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Ostrava, Ostrava 2Department of Clinical Pharmacology, Institute of Laboratory Medicine, University Hospital Ostrava, Ostrava Objective: For a long time, the Mw\Pharm software suite (MEDI\WARE, Prague, Czech Republic/Groningen, Netherlands) has been used for PK/PD modelling in therapeutic drug monitoring (TDM). The aim of this study was to find the best model in the newer Windows version of Mw\Pharm++ 1.3.5.558 (WIN) for continuous administration of vancomycin. Patients: Twenty adult patients with a mean age of 66 ± 12 years, body weight 85 ± 16 kg, and median dose 1,625 g/24 h were repeatedly examined for vancomycin. Methods: Concentrations predicted by “#vancomycin_adult_k_C2”, “#vancomycin_adult_C2”, “vancomycin_adult_C2”, “vancomycin_C1” WIN models and “vancomycin (cont.inf.) %ahz” (DOS1) and “vancomycin adult” DOS models were compared with the measured values and with the DOS1 model. Statistics: Percentage prediction error (%PE) calculated as (predicted-measured)/measured or (predicted-DOS1)/DOS1, RMSE, Bland-Altman bias, Pearson’s coefficient of rank correlation (R), Student’s t-test. Statistical analysis was performed using the GraphPad Prism version 5.00 for Windows. Results: %PE values varied between −3.2 ± 33.0% and −7.4 ± 36.7%, with the exception of “vancomycin_C1”, the only one- -compartment model, where it was −20.8 ± 39.4%. The best outcomes were achieved with “vancomycin adult”. The “#vancomycin_adult_k_C2” model produced the lowest %PE, RMSE, and Bland-Altman bias among the WIN models, but its correlation (Pearson’s R) was less tight. RMSE was the same in “vancomycin_adult_C2” while %PE and Bland-Altman bias were similar, with slightly better correlation when compared to “#vancomycin_adult_k_C2”. The %PE value between the two DOS models was 4.1 ± 13.9% (NS); “vancomycin adult” produced slightly better outcomes than DOS1. Conclusion: “vancomycin_adult_C2” and “#vancomycin_adult_k_C2” produced the best outcomes between WIN models. Both DOS models produced lower bias and their prediction was comparable. Key words: PK/PD modelling, vancomycin, Mw\Pharm, therapeutic drug monitoring, continuous administration. Porovnání Mw\Pharm 3.30 (DOS) a Mw\Pharm ++ (Windows) verze farmakokinetického softwaru pro PK/PD modelování hladin vankomycinu aplikovaného v kontinuální infuzi Účel studie: Mw\Pharm software (MEDI\WARE, Prague, Czech Republic / Groningen, Netherlands) je dlouhodobě používán pro PK/PD modelování pro terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM). Cílem práce bylo najít nejvhodnější model pro kontinuální aplikaci vankomycinu v novější Windows verzi Mw\Pharm++ 1.3.5.558 (WIN). Pacienti: 20 dospělých pacientů (průměrný věk 66 ± 12 let, hmotnost 85 ± 16 kg), bylo opakovaně vyšetřeno na hladinu vankomycinu. Medián dávky byl 1625g/24h. Koncentrace vankomycinu predikované pomocí WINmodelů „#vancomycin_adult_k_C2“, „#vancomycin_adult_C2“, „vancomycin_adult_C2“, „vancomycin_C1“ a DOS modelů „vancomycin (cont.inf.) %ahz“ (DOS1) a „vancomycin adult“ byly porovnány s naměřenou hodnotou a DOS1 modelem. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., blanka.koristkova@osu.cz Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní medicíny, FN Ostrava 17. listopadu 1 790, 708 52 Ostrava Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 Článek přijat redakcí: 13. 5. 2022 Článek přijat k publikaci: 15. 7. 2022
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / www.klinickafarmakologie.cz 86 ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION Statistika: Průměrná procentuální chyba predikce (% PE) vypočtená jako (predikovaná – změřená)/změřená, příp. (predikovaná-DOS1)/DOS1, RMSE, Bland-Altmanova bias, Pearsonův korelační koeficient (R), Studentův t-test. Statistická analýza byla provedena pomocí GraphPad Prism version 5.00 pro Windows. Výsledky: % PE se pohybovala mezi –3,2 ± 33,0 % a −7,4 ± 36,7%, s výjimkou jednokompartmentového modelu „vancomycin_C1”, kde byla −20,8 ± 39,4%. Nejlepší výsledky byly dosaženy modelem „vancomycin adult“. Model „#vancomycin_adult_k_C2“ produkoval nejnižší % PE, RMSE and Bland-Altman bias mezi WIN modely, ale korelace byla slabší. Korelace byla mírně lepší u modelu „vancomycin_adult_C2“ RMSE byl stejný, % PE a Bland-Altmanova bias byly obdobné jako u modelu „#vancomycin_adult_k_C2“. % PE mezi oběma DOS modely byla 4,1 ± 13,9% (NS); „vancomycin adult“ měl mírně lepší výsledky než DOS1. Závěr: Z WIN modelů byly nejlepší výsledky dosaženy modely „vancomycin_adult_C2“ a „#vancomycin_adult_k_C2“. Oba DOS modely produkovaly nízkou bias a jejich predikce byly srovnatelné. Klíčová slova: PK/PD modelování, vankomycin, Mw\Pharm, terapeutické monitorování léků, kontinuální infuze. Introduction Vancomycin is a glycopeptide antibiotic used for the treatment of severe infection, with its use being limited by its nephrotoxicity and ototoxicity. Vancomycin nephrotoxicity can be avoided by therapeutic drug monitoring (TDM) (1–4). Vancomycin pharmacodynamics is time-dependent, which means that the clinical outcome is not dependent on the maximum concentration (Cmax), but on the time above the minimum inhibitory concentration (MIC). The clinical effect can be better described by the area-under-the-concentration-curve (AUC) where 400–600mg/L are required (3). As high Cmax is not necessary, continuous administration could be more suitable than intermittent dosage. This method of administration allows to aim for a higher therapeutic range of 15–20mg/L, compared to 10–20mg/L when intermittent dosage is used. The target range can be increased to 20–25mg/L in severe infection, especially at the beginning of treatment, with lower incidence of nephrotoxicity (5). The desired AUC can be obtained by multiplying the concentration with a factor of 24 (3). Even though the plateau concentration at steady state is in fact a straight line, in 1997 there were only two computer programs that were able to handle continuous vancomycin administration (6). In our area, the treating doctor, with input from an antibiotic centre, chooses the vancomycin initial dose. Vancomycin plasma concentration measurement is recommended on the second or third day of treatment. Vancomycin dosage is then optimised using Bayesian modelling, with the aid of the Mw\ Pharm 3 : 30 software (DOS) (7). A Windows version, with a broader spectrum of models, has been available since 2014 as a response to declining support of the DOS operating systemon the later versions of Windows. After its release, the company had decided to discontinue the development of the DOS version. As the estimates produced by the available WIN models are not based on our population, and they differ from DOS, an assessment of WIN models prediction quality for extrapolation was necessary. Several models are available for vancomycin prediction in both DOS and WIN versions. The aim of the study was to find the best model for vancomycin in both WIN and DOS versions of the Mw\Pharm software. Methods Patients Request forms for routine TDM of vancomycin were used as data sources. Twenty adult patients repeatedly examined for vancomycin concentrations during 2016–2019 were included in the study. The exclusion criteria were fewer than two examinations and intermittent dialysis. The cohort characteristic is given in Table 1. The initial dose was estimated by the treating doctor. The median dose was 1,625mg/24hr (min 250mg, max 5,000mg), and the dose/kg was 19.6mg/kg (min 0.25mg/kg, max 58.8mg/kg). A loading dose of 500–1,000mg was given to seven patients – to six of them at the commencement of therapy and one patient (No. 20) received a bolus of 1,000mg on day four (Add Fig. 1, Add Fig. 2). Six samples from four patients were taken by temporary interruption of administration due to high levels. The Ethics Committee of University Hospital Ostrava approved the study and all protocols on Feb 21st 2019. Reference number 163/2019. Vancomycin analysis Vancomycin serum concentration was analysed by LC-MS/MS (8). Commercial quality controls (Roche Diagnostics, Germany) at three levels (low, middle, and high) were measured every day, together with the batch of patients’ samples, and their concentrations were in the declared range. Pharmacokinetics analysis Pharmacokinetics analysis was performed by using two versions of the Mw\Pharm software (MEDI\WARE, Prague, Czech Republic/ Groningen, Netherlands): Mw\Pharm 3 : 30 (1997) (DOS) and Mw\Pharm++ 1.3.5.558 (2016) (Windows). The clearance (CL) of vancomycin was calculated by Formula 1. CL = CLm * BSA + fr * CLcr 1.85 CL – represents total clearance, CLm – non-renal clearance, BSA – body surface area, fr – renal fraction, CLcr – creatinine clearance Tab. 1. Patient characteristics mean ± SD Age (yrs) 66 ± 12 Gender (male/female) 13/7 Weight (kg) 85 ± 16 Height (cm) 170.0 ± 10.8 Serum creatinine (μmol/L) 112 ± 70 Site of infection lung 14 blood 19
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 87 ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION The formula is based on the assumptions that CL is related to the CLcr and CLm is linearly related to BSA. CLcr is calculated by Jelliffe II equation (9). BSA is calculated according to Du Bois and Du Bois (10). The “#vancomycin_adult_k_C2” model (WIN1) uses renal (kelr) and metabolic (kelm) elimination rate constants instead of fr or Clm, respectively. The parameters were converted by Formula 2 and Formula 3, respectively, fr = kelr * V1 * LBMc * 1000 * 1.73 (2) 60 BSA C1m = kelm * V1 * LBMc * 1.85 (3) BSA V1 represents the volume of distribution and LBMc is lean body mass corrected for fat distribution calculated according to Chennavasin (11). The population-based parameters of all the models are given in Table 2. The Marquardt algorithm was used for extrapolation. Examples for graphical output of DOS1 andWIN3 models are shown in Add Fig. 1 and Add Fig. 2, respectively. Model evaluation Concentrations predicted by the “vancomycin (cont.inf.) %ahz” (DOS1) and “vancomycin adult” (DOS2) DOS models and by the “#vancomycin_adult_k_C2” (WIN1), “#vancomycin_adult_C2” (WIN2), “vancomycin_adult_C2” (WIN3), and “vancomycin_C1” (WIN4) Windows models were compared with the measured concentration and the concentration predicted by the DOS1 model. All models were two-compartmental, with the exception of WIN4 which is one-compartmental. Predictions by all models were evaluated retrospectively. Percentage prediction error (%PE), RMSE, and Bland-Altman plot were used for prediction precision evaluation. %PE was calculated as the difference between the predicted and the measured value (Formula 4), or as the difference between models (Formula 5). RMSE was calculated according to Formula 6. %PE = predicted –measured (4) measured %PE = predicted (WIN) – predicted (D0S1) (5) predicted (D0S1) RMSE = 1 × Σ(%PE)2 (6) N All values are presented as mean ± standard deviation (SD). Due to normal distribution of values, statistical analysis was performed by using paired Student’s t-test. The Prism 5.0 software by GraphPad Software was used for statistical analysis (Pearson’s R, Student’s t-test, Bland-Altman plot). Results Best model selection Vancomycin concentrations predicted by all models are shown in Fig. 1. Mean concentrations predicted by the models were significantly lower than the measured concentrations (Table 3). Mean values of %PE varied from −3.2 in DOS2 to −20.8% in WIN4. Add Fig. 1. Graphical output of DOS1 model Add Fig. 2. Graphical output of WIN3 model
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / www.klinickafarmakologie.cz 88 The best outcomes in terms of %PE, RMSE, Bland-Altman bias as well as Pearson’s R were obtained with the DOS2 model. WIN1 produced the lowest %PE and Bland-Altman bias (Table 3, Fig. 2) among the WIN models, but the correlation (Pearson’s R) between the predicted and measured vancomycin values was less tight (Fig. 3). RMSE was the same while %PE and Bland-Altman bias were almost the same in the WIN3 model, with a slightly better correlation than the WIN1 model. Comparison of pharmacokinetics parameters The DOS2 and WIN1–3 models use the same population-based pharmacokinetics parameters (Table 2). The DOS1 model uses lower V1 and both rate constants, whereas the one-compartment WIN4 model uses higher V1 and renal fraction. When compared to population-based data, all two-compartment models used higher V1, rate constant k12, and fr, with the exception of fr in WIN2, while k21 was slightly lower. WIN4 used higher V1 and lower fr. WIN1–3 models used slightly higher V1 than DOS1, 0.22–0.24 vs. 0.20 L/kg LBMc, P <0.0001. k12 was higher in WIN1 and WIN3 −1.27 and 1.25, respectively vs. 0.99, P <0.0001. DOS2 used higher V1 and k12, whereas its k21 was similar to DOS1 (Table 2). Comparison to DOS1 model All three two-compartment WIN models (WIN1-WIN3) produced similar %PE and RMSE when compared with the DOS1 model (Table 4). %PE and Bland-Altman bias were the lowest in the WIN2 model, whereas RMSE was the lowest and Pearson’s R was the highest in the WIN3 model. %PE, Bland-Altman bias, and Pearson’s R were higher, but RMSE was similar in the DOS2 model, compared to the WIN models. The one-compartment WIN4 model differed most from the DOS2 model. Bland-Altman plots for all model comparisons are shown in Fig. 4. The Pearson’s R between vancomycin concentrations predictedby theWINandDOSmodels varied from0.631 to0.941, P<0.0001 (Fig. 5). The Pearson’s R between %PE produced by DOS1 and those produced by other models varied from 0.830 to 0.930 (Fig. 6), P <0.0001. Fig. 1. Vancomycin concentration measured and predicted by models Tab. 2. Pharmacokinetic parameters of vancomycin. k12, k21 – rate constants, kelm – elimination rate constant non-renal, kelr – elimination rate constant renal, V1 – volume of distribution related to lean body mass, fr – renal fraction. Individualized data presented as mean ± standard deviation. ‡ P <0.0001, || P <0.01, § P <0.05 compared to population data; † P <0.0001, * P <0.05 compared to DOS1 V1 k12 k21 kelr fr Clm kelm population DOS1 0.17 0.92 0.46 0.0037 DOS2 0.21 1.12 0.48 0.75 0.21 WIN1 0.21 1.12 0.48 0.00327 0.0143 WIN2 0.21 0.75 0.21 WIN3 0.21 1.12 0.48 0.75 0.21 WIN4 0.39 0.79 fitted DOS1 0.20 ± 0.03‡ 0.99 ± 0.08‡ 0.39 ± 0.14|| 0.004 ± 0.0007 DOS2 0.31 ± 0.40 1.18 ± 0.17§,† 0.40 ± 0.11‡ 0.84 ± 0.31 WIN1 0.24 ± 0.03‡,† 1.27 ± 0.22‡,† 0.43 ± 0.06*,† 0.004 ± 0.001|| WIN2 0.22 ± 0.02‡,† 0.69 ± 0.47 WIN3 0.23 ± 0.03‡,† 1.25 ± 0.18‡,† 0.44 ± 0.06||,† 0.85 ± 0.33* WIN4 0.46 ± 0.20‡,* 0.72 ± 0.40 Tab. 3. Vancomycin serum levels (VCM), % prediction error (%PE), RMSE, Bland-Altman bias – comparison to measured values. Data presented as mean ± SD. ‡P <0.0001, **P <0.005, *P <0.05 compared to measured; †P <0.0001 compared to DOS1 VCM concentration [mg/L] %PE [%] RMSE [%] Bland-Altman bias ± SD (95% limits of agreement) measured 24.1 ± 10.8 DOS1 20.2 ± 5.3** −5.7 ± 34.5 35 3.96 ± 9.15 (−14.0–21.9) DOS2 21.2 ± 5.5* −3.2 ± 33.0 33 3.29 ± 8.74 (−13,8–20.4) WIN1 20.6 ± 6.2* −4.4 ± 36.4 36 3.55 ± 9.17 (−15.0–22.1) WIN2 20.0 ± 6.4** −7.4 ± 36.7 37 4.09 ± 9.10 (−13.7–21.9) WIN3 20.5 ± 5.7* −4.5 ± 36.2 36 3.64 ± 9.22 (−14.4–21.7) WIN4 16.7 ± 6.3‡† −20.8 ± 39.4† 44 7.41 ± 11.44 (−15.0–29.8) Tab. 4. Vancomycin serum levels (VCM), %prediction error (%PE), RMSE, Bland-Altman bias – comparison to DOS1 model. Data presented as mean ± SD %PE [%] RMSE [%] Bland-Altman bias ± SD (95% limits of agreement) DOS2 4.1 ± 13.9 14 −0.66 ± 2.48 (−5.5–4.2) WIN −16.8 ± 24.9 30 3.44 ± 5.06 (−6.5–13.4) WIN1 1.7 ± 15.2 15 −0.42 ± 2.75 (−5.8–5.0) WIN2 −1.4 ± 15.8 16 0.13 ± 3.03 (−5.8–6.1) WIN3 1.7 ± 12.7 13 −0.33 ± 2.31 (−4.8–4.2) ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 89 Fig. 2. Bland-Altman analysis of measured and predicted vancomycin concentrations by (A) WIN1, (B) WIN2, (C) WIN3, (D) WIN4, (E) DOS1. (F) DOS2 (A) (D) (B) (E) (C) (F) Fig. 3. Comparison of vancomycin concentrations predicted by DOS1 and predicted by (A) WIN1 model, (B) WIN2 model, (C) WIN3 model, (D) WIN4 model, (E) DOS1 model. The full line represents linear regression, while the dashed line is the line of identity (y = x). R = Pearson’s R (A) (B) (C) (D) (E) (F) ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / www.klinickafarmakologie.cz 90 Fig. 5. Comparison of vancomycin concentrations (A) WIN1 model, (B) WIN2 model, (C) WIN3 model, (D) WIN4 model, (E) DOS1 model. The full line represents linear regression, while the dashed line is the line of identity (y = x). R = Pearson’s R, P <0.0001 (A) (D) (E) (B) (C) Fig. 4. Bland-Altman analysis of predicted vancomycin concentrations by (A) WIN1 and DOS1, (B) WIN2 and DOS1, (C) WIN3 and DOS1, (D) WIN and DOS1, (E) DOS1 and DOS2 (A) (D) (E) (B) (C) ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 91 Linear regressions were near ideal, with the exception of the one-compartment WIN4model. Discussion Continuous administration The advantage of continuous administration of vancomycin is a lower risk of nephrotoxicity, despite aiming for a higher therapeutic range. As described by Flannery et al.’s (5) meta-analysis of critically ill patients, the odds of acute kidney injury declined by 50% compared to intermittent administration. However, continuous administration of vancomycin is rarely used in our area, and if so, only in intensive care units (ICU), as it is preferable to use a central line due to possible endothelial cell toxicity (5). The disadvantages are: one intravenous access is permanently occupied, the patient’s movement is restricted, and, from the clinical point of view, in the case of underdosing the plasma levels remain insufficient for the entire duration of the dosing interval. Model selection TheMw\PharmDOS version offers twomodels for continuous vancomycin administration, while the Windows version offers several models for the prediction of vancomycin kinetics. With paediatric models excluded, four WIN models remained available for the prediction of continuous vancomycin administration in adults. According to the MW\Pharm manual (12) and manufacturer personal information (13), the source of population-based data for the DOS2 andWINmodels was a study performed by Rodvold et al. (14). Patients in the reference group, compared to our patient group, were younger (55 ± 16 yrs vs. 66 ± 12 yrs), their body weight was slightly higher (88 ± 21kg vs. 85 ± 16kg), and had lower renal function (serum creatinine 1.4 ± 0.8mg/dL, i. e. 123.8μmol/L ± 70.7μmol/L vs. 112 ± 70µmol/L). Because of the high correlation between fluorescence polarization immunoassay (FPIA) and LC-MS/MS analytical techniques, where linear regression models are near ideal (8), the choice of analytical method for model estimation (i. e. FPIA) is not expected to have been responsible for any significant differences in model outcomes. As models are usually based on a different reference population than the population that is being examined, their potential differences must be considered to avoid inaccurate prediction and insufficient therapy. Four WIN models and two DOS models for prediction of vancomycin concentration during continuous administrationwere compared with the valuesmeasured. The results presented showthat vancomycin concentrations predicted by allmodelswere statistically different fromthe valuesmeasured. %PE in two-compartmentmodels (DOS1, DOS2, WIN1-WIN3) varied from−7.4 to−3.2%, which couldbe consideredas clinically insignificant. The%PE values producedbyDOS1 and by other models were in high correlation with linear regression line (near ideal). This means that the large bias producedby unexpected outlier values was caused either by sampling error or unstable condition of a critically ill patient, something not possible to be predicted by anymodel, as seen in Add Fig. 1 and Add Fig. 2. Even though only an error of 8% for the one-compartment model has been described in the literature (15), the WIN4 one-compartment model produced a %PE of −21%, whichmakes it unsuitable for TDMof vancomycin under continuous administration. As a different (higher) therapeutic range is used for continuous administration, it might Fig. 6. Comparison of %PE produced by (A) WIN1 and DOS1 model, (B) WIN2 and DOS1 model, (C) WIN3 and DOS1 model, (D) WIN4 and DOS1, (E) DOS1 and DOS2. The full line represents linear regression, while the dashed line is the line of identity (y = x). R = Pearson’s R, P <0.0001 (A) (D) (E) (B) (C) ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):85-92 / www.klinickafarmakologie.cz 92 be useful to use one model for intermittent and another for continuous administration, with respective therapeutic ranges saved into eachmodel, preferablyWIN3 / DOS2 andWIN1/ DOS1, respectively (16). We did not identify any papers in the literature (PubMed) testing the predictive performance of the Mw\Pharm models. Fuchs et al. (6) compared 12 programs for TDM in 2013. All programs were scored against pharmacokinetic relevance, user-friendliness, computing aspects, interfacing, and storage. Mw\Pharm and TCIWorks scored the highest. Altogether, five programs were able to handle data for continuous administration, irregular regimens, and changes in the drug kinetics due to changes in renal function or interruption of drug treatment (Mw\Pharm, TCIWorks, MMUSC*PACK©, Kinetidex®, and T.D.M.S. 2000TM). Avent et al. (17) compared seven Bayesian dosing programs for antimicrobial therapy, including Mw\Pharm, that were available in 2019. All of those programs allow an a-priori regimen, the first dose handled, and a non- -steady-state situation. The programs were not assessed for continuous administration. All programs allow the flexibility to choose appropriate target parameters to tailor the recommendations to a given patient. However, they require skilled personnel with an understanding of pharmacokinetics and pharmacodynamics to use and interpret the information. Conclusion The Windows models “#vancomycin_adult_k_C2”, “#vancomycin_adult_C2”, “vancomycin_adult_C2”, “vancomycin_C1” and DOS models “vancomycin (cont.inf.) %ahz” and “vancomycin adult” in the Mw\Pharm software versions ++1.3.5.558 (Windows) and 3 : 30 (DOS) were compared. Both DOS models produced comparable results. The best results among the WIN models were achieved by using the “vancomycin_adult_C2” (WIN3) and “#vancomycin_adult_k_C2” (WIN1) models. As the predictions made by the DOS models produced lower bias, we recommend the addition of the DOS vancomycin models into the WIN software version. Limitations The models are used to assess extrapolations and the conclusions are also limited to the accuracy of these particular extrapolations, not to the accuracy of the models in general. For optimal pharmacokinetic modelling in the Mw\Pharm, all users need to assess the extrapolations for their patients. Acknowledgement Supported by the grant of University of Ostrava SGS08/LF2019–2020. REFERENCES 1. He N, Su S, Yan Y et al. The benefit of individualized vancomycin dosing via pharmacokinetic tools: a systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother. 2020;54:331-343. 2. Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Inf Dis. 2006;42:S35-S39. 3. Rybak MJ, Le J, Lodise T et al. Executive summary: therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review of the American Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2020;40:363-367. 4. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JVC, Bassetti M et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patiens: a position paper. Intensive Care Med. 2020;46:1127-1153. 5. Flannery AH, Bissell BD et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin and the risk of acute kidney injury in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2020;48:912-918. 6. Fuchs A, Csajka C, Thoma Y et al. Benchmarking therapeutic drug monitoring software: a review of available computer tools, Clin Pharmacokinet. 2013;52:9-22. 7. Mw\Pharm 3:30 a MediWare Product in cooperation with: University Center for Pharmacy, Dept of Pharmackokinetics and Drug Delivery, University of Groningen, The Netherlands. Supervision DKF Meier, JH Proost. Copyright 19871999 MediWare. 8. Brozmanova H, Kacirova I, Urinovska R et al. New liquid chromatography-tandem mass spectrometry methods for routine TDM of vancomycin in patients with both normal and impaired renal functions and comparison with results of polarization fluoroimmunoassay in light of varying creatinine concentrations. Clin Chim Acta 2017;469:136-143. 9. Jelliffe RW, Jelliffe SM. A computer program for estimation of creatinine clearance from unstable serum creatinine levels, age, sex, and weight. Math. Biosc.1972;14:17-24. 10. Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch Intern Med. 1916;17:863-871. 11. Chennavasin P, Brater DC. Aminoglycoside dosage adjustment in renal failure: a hand-held calculator program. Eur J Clin Pharmacol. 1982;22:91-94. 12. MW\Pharm Manual version 3.15, 1995. 13. https://tdm-monografie.org/monografie/vancomycine [in Dutch], assessed Jan 3rd, 2022. 14. Rodvold KA, Pryka RD, GarrisonM, et al. Evaluation of a two- -compartment Bayesian forecasting program for predicting vancomycin concentrations Ther DrugMonit. 1989;11:269-275. 15. Shingde RV, Graham GG, Reuter SE et al. Comparison of the area under the curve for vancomycin estimated using compartmental and noncompartmental methods in adult patients with normal renal fiction. Ther. Drug. Monit. 2019;41:726-731. 16. Schön K, Koristkova B, Kacirova I et al. Comparison of Mw\ Pharm 3.30 and Mw\Pharm ++ a Windows version of pharmacokinetic software for PK/PD monitoring of vancomycin. Part 1 – a posteriori modelling. Comput Methods Programs Biomed 2021. Comput Methods Programs Biomed 2022;214, https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2021.106552. 17. Avent ML, Rogers BA. Optimising antimicrobial therapy through the use of Bayesian dosing programs. Int J Clin Pharm 2019;41:1121-1130. ORIGINÁLNÍ PRÁCE COMPARISON OF MW\PHARM 3.30 (DOS) AND MW\PHARM ++ (WINDOWS) VERSIONS OF PHARMACOKINETIC SOFTWARE FOR PK/PD MODELLING OF VANCOMYCIN IN CONTINUOUS ADMINISTRATION
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):93-100 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 93 HLAVNÍ TÉMA Je možná farmakologická eradikace HIV? https://doi.org/10.36290/far.2022.015 Je možná farmakologická eradikace HIV? Svatava Snopková1, Petr Husa1, Šárka Kozáková2 1Klinika infekčních chorob FN Brno a LF MU Brno 2Ústavní lékárna FN Brno Rychlý nástup celosvětové pandemie infekce HIV na přelomu 80. a 90. let minulého století způsobil, že se toto onemocnění stalo jednou z nejstudovanějších infekčních nemocí v historii medicíny. Tomu odpovídal také rychlý vývoj účinných antiretrovirotik. Antiretrovirová léčba je v klinické praxi od roku 1996. Léčba významně prodloužila a zkvalitnila život lidí žijících s HIV, zachránila a stále zachraňuje miliony infikovaných na celém světě. Po více než dvaceti letech je však evidentní, že léčba vedená v intencích současné farmakoterapie není zcela optimální a má své limity. Její potenciál je pouze supresivní, nikoli eradikační. Určitým specifickým rysemHIV je jeho schopnost integrovat svůj genom ve formě provirové DNA do genomu hostitelské buňky. Tyto buňky neindukují na svém povrchu expresi virových antigenů, imunitním systémem není virové agens rozpoznáno a antiretrovirotiky je zcela nedoknutelné. Rezervoár latentně infikovaných buněk tvoří mnohočetné buněčné typy a tkáňové kompartmenty, které se stávají bariérou efektivní léčby a možné eradikace HIV. Byly vymezeny dva základní směry vývoje terapeutické intervence – sterilizační a funkční. Ideálním cílem sterilizační léčby je dosažení eliminace aktivních i latentních virových agens z lidského organismu. Cílem funkční léčby je navození dlouhodobé remise jako důsledku silné hostitelovy obranné reakce, zprostředkované imunitními mechanismy, i když kompetentní virové agens nadále zůstává v organismu. V uvedeném textu jsou zmiňovány hlavní oblasti současného výzkumu nových léčiv a nové principy léčby: dlouhodobě působící pomalu uvolňovaná antiretrovirotika, imunoterapie, buněčná a genová terapie, strategie šokovat a zabít a strategie zablokovat a zamknout. Klíčová slova: HIV, antiretrovirová léčba, eradikace HIV, imunoterapie, neutralizační protilátky. Is pharmacological eradication of HIV possible? The rapid onset of the global HIV pandemic at the turn of the 1980s and 1990s made the disease one of the most studied infectious diseases in the history of medicine. This was also reflected in the rapid development of effective antiretroviral drugs. Antiretroviral therapy has been in clinical practice since 1996. Treatment has significantly prolonged and improved the lives of people living with HIV, saving and still rescuing millions of people infected worldwide. However, after more than twenty years, it is evident that the treatment provided with the current pharmacotherapy is not entirely optimal and has its limits. Its potential is only suppressive, not eradicating. A specific feature of HIV is its ability to integrate its genome in the form of proviral DNA into the genome of the host cell. These cells do not induce the expression of viral antigens on their surface, the viral agent is not recognized by the immune system and is completely untouchable by antiretrovirals. The reservoir of latently infected cells consists of multiple cell types and tissue compartments, which become a barrier to effective treatment and possible eradication of HIV. Two basic directions of development of therapeutic intervention were defined - sterilization and functional. The ideal goal of sterilization treatment is to achieve the elimination of active and latent viral agents from the human body. The goal of functional treatment is to induce long-term remission as a result of a strong host defense response mediated by immune mechanisms, even though the competent viral agent remains in the body. The text deals with the main areas of current research into new drugs and new treatment principles: long-acting slow-release antiretrovirals, immunotherapy, cell and gene therapy, shock and kill strategies, and block and lock strategies. Key words: HIV, antiretroviral therapy, HIV eradication, immunotherapy, neutralizing antibodies. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY: MUDr. Svatava Snopková, Snopkova.svatava@fnbrno.cz Klinika infekčních chorob FN Brno a LF MU Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(3):93-100 Článek přijat redakcí: 13. 5. 2022 Článek přijat k publikaci: 18. 7. 2022
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):93-100 / www.klinickafarmakologie.cz 94 HLAVNÍ TÉMA Je možná farmakologická eradikace HIV? Úvod Rychlý nástup celosvětové pandemie infekce lidským virem imunodeficience (human immunodeficiency virus, HIV) na přelomu 80. a 90. let minulého století způsobil, že se toto onemocnění stalo jednou z nejstudovanějších infekčních nemocí v historii medicíny (1, 2). Tomu odpovídal také rychlý vývoj účinných antiretrovirotik, který je s tempem vývoje většiny jiných léčiv nesrovnatelný. Kontinuální replikace HIV v lidském organismu vede přímo i nepřímo k postupnému úbytku CD4+ T lymfocytů a progredující imunitní dysfunkci s fatálním koncem (2). Antiretrovirovou léčbou (antiretroviral therapy, ART) je možné dosáhnout inhibice virové replikace, která je komerčně dostupnými testy metodou PCR v plazmě nedetekovatelná. Následná virová suprese poté zásadně mění trajektorii původně jednoznačně smrtelné nemoci a je transformována do typicky chronické choroby, vyvíjející se několik desítek let (3). Tato léčebná strategie významně prodloužila a zkvalitnila život lidí žijících s HIV (people living with HIV, PLWH), zachránila a stále zachraňuje miliony infikovaných na celém světě. Efektivní ART je v klinické praxi zavedena od roku 1996. Standardní léčebné režimy jsou obvykle tvořeny kombinací tří léčiv s antiretrovirovou (antiretroviral, AR) aktivitou ze dvou skupin (4). Schváleno je v současné době více než 30 antiretorovirotik z osmi skupin s různými mechanismy účinku (Tab. 1). Jsou to nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NRTI), nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), inhibitory virové integrázy (integrase strand transfer inhibitor, InSTI), inhibitory virové proteázy (protease inhibitor, PI), inhibitor fúze, inhibitor koreceptoru CCR5, inhibitor fáze po připevnění CD4 a inhibitor připevnění gp120 (5). Poslední čtyři skupiny jsou někdy souhrnně označovány jako inhibitory vstupu (entry inhibitor, EI). V souvislosti s účinkem antiretrovirotik je třeba zmínit ještě dvě látky – ritonavir a cobicistat, jejichž výhradním úkolem je optimalizace farmakokinetického profilu některých PI a jednoho InSTI. Soustavným zjednodušováním původně poměrně složitých AR režimů bylo dosaženo menšího počtu tablet a denních dávek, nižšího rizika krátkodobé i dlouhodobé toxicity léčiv a v konečné fázi také zlepšení adherence a compliance. Nejvyšším stupněm zjednodušení jsou fixní kombinace všech nezbytných složek daného léčebného režimu pro celou denní dávku, které se označují jako jedno- -tabletové režimy (single-tablet regimen, STR) (5, 6). Těmito režimy je v posledních letech léčena naprostá většina pacientů a jak ukazuje graf, jsou dominujícími prostředky léčby také v našem centru. Po více než dvaceti letech ART je evidentní, že léčba vedená v intencích současné farmakoterapie není zcela optimální a má své limity (7, 8). Cílovými vazebnými místy antiretrovirotik jsou výhradně aktivní virové enzymy v různých fázích replikace HIV a syntézy nových virionů nebo některé receptory na povrchu hostitelské buňky. Dalším úskalím jsou rezistentní mutace vznikající při virové replikaci. Kromě toho klasické molekuly léčiv mají omezený průnik do buněk a s jejich celoživotním užíváním je spojena dlouhodobá toxicita. Významný je také fakt, že nezbytnost každodenní celoživotní medikace a absolutní pacientova compliance vede ke stigmatizaci PLWH, která je postupem času příčinou nižší adherence a podporuje rychlejší vznik rezistence k antiretrovirotikům (9, 10, 11). V neposlední řadě i přes efektivní virovou supresi v periferní krvi přetrvává u PLWH prozánětlivý/prokoagulační stav a dochází k předčasné akceleraci procesů stárnutí s klinickou manifestací různých neinfekčních komorbidit, které jsou u všeobecné populace typické pro vyšší věkové kategorie. Tato poměrně rozsáhlá skupina nemocí je u PLWH označována jako non-AIDS nemoci a zahrnuje kardiovaskulární choroby, endokrinní poruchy, osteoporózu, neurokognitivní poruchy, nádory, chronická onemocnění jater a ledvin a další (10, 12). Rezervoár latentně infikovaných buněk Určitým specifickým rysem HIV je jeho schopnost integrovat svůj genom ve formě provirové DNA do genomu hostitelské buňky. Tyto buňky neindukují na svém povrchu expresi virových antigenů, imunitním systémem není virové agens rozpoznáno a antiretrovirotiky je zcela nedoknutelné (1, 13–16). Klíčový rezervoár pro genom HIV je pool latentně infikovaných buněk, který vzniká již v prvních týdnech infekce. Tento pool je přibližně 60× větší, než se původně předpokládalo, a představuje asi 106–108 latentně infikovaných buněk, které podléhají klonální expanzi, a jejich počet se kontinuálně zvyšuje (13, 14). Jeho hlavní komponentou jsou paměťové CD4+ lymfocyty s extrémně dlouhýmpoločasem (10, 17), další subpopulace T lymfocytů (např. gama/delta T buňky, T regulační buňky), dendritické buňky, makrofágy, buňky mikroglie a další (8, 15, 18, 19), na jejichž povrchu jsou exprimovány různé receptory v závislosti na stadiu jejich maturace, aktivace a diferenTab. 1. Přehled léčiv s antiretrovirovou aktivitou Antiretrovirotika schválená pro léčbu HIV NRTI/NtRTI NNRTI PI InSTI EI Farmakologické boostry Abacavir (ABC) Didanosin (ddI)* Emtricitabin (FTC) Lamivudin (3TC) Stavudin (d4T)* Tenofovir disoproxil fumarát (TDF) Tenofovir alafenamid fumarát (TAF) Zidovudin (ZDV)* Delavirdin* (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirin (ETV) Nevirapin (NVP) Doravirin (DOR) Rilpivirin (RPV, RPV LA) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV)* Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV)* Saquinavir (SQV)* Tipranavir (TPV)* Ritonavir RTV)* Elvitegravir (EVG) Dolutegravir (DTV) Raltegravir (RAL) Bictegravir (BIC) Cabotegravir (CAB LA) Inhibitor fúze: Enfuvirtid (T20)* Inhibitor koreceptoru CCR5: Maravirok (MVC) Inhibitor po připevnění: Ibalizumab (IBA LA) Inhibitor připevnění: Fostemsavir (FTR) Ritonavir (RTV, r) Cobicistat (COBI, c) LA – long acting, léčiva s dlouhodobým účinkem *Léčiva, která již nejsou v ekonomicky vyspělých zemích běžně používána
Hovoří samo za sebe. Zjistěte, zda je BIKTARVY® vhodné řešení pro Vaše pacienty. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz plná verze SPC. BIKTARVY® ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU Název: Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg potahované tablety Složení: 1 potahovaná tableta obsahuje bictegravirum natricum v množství odpovídajícím bictegravirum 50 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg. Indikace: Léčba infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV‑1) u dospělých bez prokázané současné či předchozí virové rezistence na skupinu inhibitorů integrázy, emtricitabin nebo tenofovir. Dávkování a způsob podání: Jedna tableta jednou denně, užívaná perorálně, lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Starší pacienti: U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování přípravku Biktarvy. Porucha funkce ledvin: U pacientů s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Biktarvy. U dospělých pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (odhadovaná clearance kreatininu < 15 ml/min), kteří jsou léčení chronickou hemodialýzou, není nutná úprava dávkování přípravku Biktarvy. Obecně je však vhodné se podávání přípravku Biktarvy vyhnout a přípravek Biktarvy má být u těchto pacientů použit, pouze pokud se předpokládá, že potenciální přínosy převáží nad potenciálními riziky. Ve dnech, kdy je pacient léčen hemodialýzou, podávejte každodenní dávku přípravku Biktarvy po dokončení léčby hemodialýzou. Podávání přípravku Biktarvy se nemá zahajovat u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu ≥15 ml/min a < 30 ml/ min nebo < 15 ml/min, kteří nejsou léčeni chronickou hemodialýzou, protože bezpečnost přípravku Biktarvy nebyla u těchto populací stanovena. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou (třída A podle Child Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Biktarvy. Přípravek Biktarvy nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child Pugha) studován. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Biktarvy u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. Současné podání s rifampicinem a třezalkou tečkovanou. Podrobnosti o dalších kontraindikacích viz plná verze SPC. Zvláštní upozornění: Pacienti souběžně infikováni HIV a virem hepatitidy B nebo C: Přerušení léčby může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy, je potřeba pečlivé sledování. Onemocnění jater: U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater. Tělesná hmotnost a metabolické parametry: V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Mitochondriální dysfunkce: Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci. Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Pacienti mají být poučeni. Oportunní infekce: U pacientů se mohou vyvíjet oportunní infekce. Osteonekróza: Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Nefrotoxicita: Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru nelze vyloučit. Doporučuje se, aby byla u všech pacientů před léčbou nebo při zahájení léčby přípravkem Biktarvy vyhodnocena funkce ledvin a aby byla u všech pacientů dle klinické potřeby sledována také v průběhu léčby. Pokud u pacienta dojde ke klinicky významnému zhoršení funkce ledvin nebo se vyskytnou příznaky proximální renální tubulopatie, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Biktarvy. Současné podávání s jinými léčivými přípravky: Přípravek Biktarvy se nemá podávat nalačno současně s antacidy obsahujícími hořčík/hliník nebo doplňky stravy obsahujícími železo. Přípravek Biktarvy se má podávat nejméně 2 hodiny před nebo s jídlem 2 hodiny po antacidech obsahujících hořčík a/nebo hliník. Biktarvy se má podávat nejméně 2 hodiny před užitím doplňků stravy obsahujících železo, nebo se má užívat s jídlem. Některé léčivé látky se nedoporučuje podávat současně s Biktarvy: atazanavir, karbamazepin, cyklosporin (intravenózně nebo perorálně) oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifapentin nebo sukralfát. Interakce: Mohou se objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny jednotlivě u biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir‑alafenamidu. Přípravek Biktarvy nemá být současně podáván s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Kontraindikace současného užívání: Současné podávání biktegraviru a léčivých přípravků, které silně indukují CYP3A a UGT1A1, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná, může významně snížit koncentraci biktegraviru v plazmě. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu. Současné podávání přípravku Biktarvy s léčivými přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P gp a BCRP, může vést ke změnám absorpce tenofovir‑alafenamidu. Předpokládá se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P gp (např. rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), snižují absorpci tenofovir‑alafenamidu, což může mít za následek snížené plazmatické koncentrace tenofovir‑alafenamidu. Další možné interakce viz plná verze SPC. Fertilita, těhotenství a kojení: Přípravek Biktarvy se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod; kojení se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti by měli být informováni o tom, že při léčbě mohou pozorovat závratě. Hlavní nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky jsou bolest hlavy, průjem, nauzea, deprese, abnormální sny, závratě, únava. Podrobnosti o dalších nežádoucích účincích viz plná verze SPC. Předávkování: Postupuje se symptomaticky viz SPC. Uchovávání: Lahvička: V původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí, v dobře uzavřené lahvičce. Nepoužívejte, pokud je ochranný prvek proti manipulaci na uzávěru lahvičky poškozený nebo chybí. Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nepoužívejte, pokud je fólie blistru porušená nebo protržená. Držitel rozhodnutí o registraci: Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Irsko. Registrační čísla: EU/1/18/1289/001‑ 004. Datum revize textu: 06/2022. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním přípravku si přečtěte plnou verzi Souhrnu údajů o přípravku. Gilead Sciences s.r.o., Pujmanové 1753/10a, Nusle, 140 00 Praha 4, IČO: 242 68 551 Datum přípravy: 09/2022 | CS-BVY-0114
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=