HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE V NEUROLOGII Co je nového v terapii migrény? Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru Polékové třesy PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Bezpečnost podávání léčiv sestrou pacientům v lůžkových zdravotnických zařízeních: přehled literatury Aktuální poznatky ve výzkumu silymarinu a jeho komponent Opětovné nasazení klozapinu VARIA Rozvoj klíčových kompetencí v oblasti klinického výzkumu: CONSCIOUS curriculum projects www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1212-7973 | Ročník 36 | 2022 Klinická farmakologie a farmacie 2022 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 122 OBSAH TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz, IČ 25553933 Redaktorka: Eva Dokoupilová dokoupilova@solen.cz Grafická úprava a sazba: Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem E 7223. Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. ISSN 1803-5353 (on-line) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na publikování rukopisu není právní nárok. Klinická farmakologie a farmacie Ročník 36, 2022, číslo 4, vychází 4× ročně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava. Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno Obsah HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE V NEUROLOGI I 123 Tomáš Nežádal Co je nového v terapii migrény? 129 Ivana Kacířová, Romana Uřinovská, Jiří Sagan Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru 136 Pavel Filip, Marek Baláž Polékové třesy PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 140 Ondřej Tesař, Lucie Malečová, Martin Doseděl, Kateřina Malá-Ládová, Josef Malý Bezpečnost podávání léčiv sestrou pacientům v lůžkových zdravotnických zařízeních: přehled literatury 146 Jan Soukop, Rostislav Večeřa Aktuální poznatky ve výzkumu silymarinu a jeho komponent 150 Michaela Mayerová, Libor Ustohal Opětovné nasazení klozapinu VARIA 156 Jitka Rychlíčková, Zora Čechová, Kateřina Nebeská, Lenka Součková Rozvoj klíčových kompetencí v oblasti klinického výzkumu: CONSCIOUS curriculum projects
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 123 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? Co je nového v terapii migrény? Tomáš Nežádal Neurologické oddělení, Ústřední vojenská nemocnice, Praha Institut neuropsychiatrické péče, Praha 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Migréna je jedním z nejčastějších a nejvíce omezujících neurologických onemocnění. Léčba migrény je zaměřena jednak na snížení intenzity a délky trvání samotného záchvatu bolesti hlavy a dalších obtěžujících příznaků, jednak na redukci počtu dní s migrénou. Ač nadále platí některé stávající principy, byl v současné době zaznamenán významný posun v akutní i profylaktické terapii. Základnímmechanismem inovativní léčby je ovlivnění calcitonine gene-related peptidu (CGRP) či jeho receptoru monoklonálními protilátkami nebo malými molekulami, gepanty. Klíčová slova: migréna, léčby, CGRP, monoklonální protilátky, gepanty. What's new in migraine therapy? Migraine is one of the most common and most disabling neurological diseases. Migraine treatment is aimed at reducing the intensity and duration of the headache attack itself and other bothersome symptoms, as well as at reducing the number of migraine days. Although some existing principles continue to apply, a significant shift in both acute and prophylactic therapy has been noted. The basic mechanism of the innovative treatment is the influence of calcitonin gene-related peptide (CGRP) or its receptor with monoclonal antibodies or small molecules, gepants. Key words: migraine, treatment, CGRP, monoclonal antibodies, gepants. Migréna Migréna je třetí nejčastější chorobou vůbec a podle Global Burden of Disease z roku 2019 zároveň druhou nejvíce invalidizující diagnózou celosvětově. U mladých žen je pak příčinou nejvyššího počtu dní života s postižením (years lived with disability – YLD)(1). Ve velkém souboru respondentů (n = 162 576) byla stanovena prevalence migrény 17,1% u žen a na 5,6% u mužů, nejčastěji v produktivním věku 30–39 let (2). V poslední klasifikaci ICHD-3 (3) dělíme migrénu podle frekvence záchvatů na epizodickou (EM) s frekvencí od 1 do 14 dnů s bolestí hlavy za měsíc – monthly migraine days (MMD), z té lze ještě vydělit její vysoce frekventní variantu s 8–14 MMD, a chronickou (CM, ≥ 15 dní s bolestí hlavy, z toho nejméně 8 MMD). Podle typu rozeznáváme migrénu bez aury a s aurou, která je méně častá (30 %), stejně jako specifické formy: s kmenovými příznaky – hemiplegickou nebo retinální. Podle komplikací: při trvání delším než 72 hodin hovoříme o migrenózním statusu nebo o kontinuální auře (aura continua), vzácně může vzniknout i ischemická cévní mozková příhoda v povodí arteria cerebri posterior. Mezi časté komorbidity migrény patří jiná chronická bolest, úzkost, deprese a obezita, které tak tvoří další riziko chronifikace onemocnění. Rizikem, zejména u chronické migrény, je až u 70 % pacientů vznik přidružené bolesti hlavy vyvolané nadužívání léčiv (medication-overuse headache; MOH), jejíž terapie bývá obtížná. Akutní léčba migrény Nesteroidní antirevmatika a neopioidní analgetika Nadále platí, že nesteroidní antirevmatika (NSA) a neopioidní analgetika jsou standardní jednoduchou a snadno dostupnou léčbou u málo častých migrén (≤4 MMD), které tvoří většinu případů. V roce 2014 byly prezentovány výsledky retrospektivní italské studie u 741 osob s migrénou. Nejčastěji předepisovanými NSA byly nimesulid, ketoprofen a ibuprofen, u kterých byl zjištěn signifikantně vyšší počet pacientů s kompletní úlevou od bolesti (72%, 67% a 59%) ve srovnání s těmi, kteří měli úlevu jen částečnou nebo žádnou (4). S výhodou se pak užívají rozpustné formy NSA (kyselina acetylsalicylová, nimesulid), rychle MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. Neurologické oddělení, Ústřední vojenská nemocnice, Praha, Institut neuropsychiatrické péče, Praha 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 Článek přijat redakcí: 19. 12. 2022 Článek přijat k publikaci: 28. 12. 2022 https://doi.org/10.36290/far.2022.020
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / www.klinickafarmakologie.cz 124 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? se vstřebává dexketoprofen a při zvracení volíme čípky (indometacin). Při menstruační migréně lze užít krátkodobou profylaxi NSA, např. naproxen (na Slovensku je užíván i jako profylaxemigrény) a nimesulid. NSApodáváme i v případě kontraindikace nebo intolerance triptanů. V těhotenství je lékem první volby léčby bolesti hlavy paracetamol. Kombinované preparáty, zejména s kofeinem, často přispívají ke vznikuMOH. Opiáty umigrény nemají efekt. Triptany Jako specifická léčba záchvatů migrény jsou za posledních 20 let pevně ukotveny triptany, agonisté serotoninových receptorů 5-HT1B/1D, které hrají podstatnou roli v rozvoji záchvatu migrény. Ve studiích prokázaly jednoznačný efekt oproti placebu i v úlevě od bolesti do dvou hodin od podání oproti NSA. Klasickým referenčním zástupcem je sumatriptan, který je dostupný ve všech potřebných lékových formách (tedy i intranazální a intramuskulární) a některá jeho generika jsou plně hrazena pojišťovnou. V ČR je k dispozici i eletriptan, zolmitriptan a s delším poločasem naratriptan. Nedostupné jsou již rizatriptan a frovatriptan, almotriptan u nás nikdy nebyl registrován. Triptany s delším poločasem lze využít i jako krátkodobou profylaxi menstruační migrény. Užívání triptanů v těhotenství není podle registrů spojeno s vyšším rizikem vývojových vad nebo nežádoucích účinků u kojenců. Doporučen je sumatriptan pro nejbohatší zkušenosti (5). MOH z nadužívání triptanů se však stává častou komplikací a při vedení terapie migrény ho musíme mít na paměti. Ditany Prvním zástupcem nové skupiny farmak – ditanů – je lasmiditan, selektivní agonista serotoninového receptoru 5-HT1F. Výhodou selektivního ovlivnění 1F podjednotky receptoru je absence vazokonstrikčních nežádoucích účinků. Je lipofilní, prochází hematoencefalickou bariérou (HEB) a působí tedy i centrálně. Ve studiích byl prokázán signifikantní efekt v ústupu bolestí hlavy do dvou hodin po podání i u doprovodných příznaků, jako je nauzea a světloplachost. Nežádoucí účinky (NÚ): vertigo a únava nevedly k ukončení terapie. Pro možné sedativní NÚ je doporučeno po podání 8 hodin neřídit motorové vozidlo. Lasmiditan 50 a 100mg je nyní registrován k akutní léčbě migrény, v případech intolerance triptanů (6). Vstup na český trh je zvažován. Gepanty Tito noví antagonisté CGRP (calcitonin gene-related peptide) receptoru jsou na rozdíl od níže uvedených CGRP protilátek malé molekuly, které však také neprocházejí přes hamatoencefalickou bariéru a působí periferně. Z relativně velké skupiny derivátů je k dispozici ubrogepant (USA) a rimegepant (USA, Evropa). Rimegepant 75mg je u nás registrován pro akutní podání a je možné jej užívat i jako profylaktickou léčbu (uvedeno níže). Ve studii bylo po perorálním podání rozpustné tablety dosaženo odeznění bolesti do 2 hodin u větší části pacientů než u placeba (21% vs. 11%, p <0,0001) a úlevu od nejvíce obtěžujících příznaků (MBS – most bothersome symptoms) (35% vs. 27%, p = 0,0009). Nejčastějším NÚ byla nauzea (rimegepant n = 11 (2%); placebo n = 3 (<1%) a uroinfekce (rimegepant n = 10 (1%); placebo n = 4 (1%)) (7). Profylaktická léčba migrény Perorální profylaxe K profylaktické terapii migrény přistupujeme při frekvenci záchvatů ≥4/měsíc, při jejich výrazné interferenci s denními aktivitami, při neefektivitě, závažných nežádoucích účincích nebo kontraindikaci akutní terapie. Profylaxe je preferována i u vzácnějších podforem migrény: hemiplegické, kmenové, s prolongovanou aurou nebo při anamnéze spojité cévní příhody. Nasazení preventivní léčby je metodou volby i u MOH. Vždy musíme zvážit přínos a potenciální rizika každodenního užívání léčby. Současná evidence-based perorální profylaktická medikace v ČR byla stanovena na základě světových doporučení a regionálně dostupných preparátů a je uvedena v tabulce 1 (8). Antiepileptika (ASM – anti- -seizure medication) jsou pro svůj dobrý efekt rozděleny do dvou skupin. Stávající perorální profylaktická léčba má svá úskalí. Počet respondérů, tedy pacientů s 50% redukcí MMD, pro všechna perorální profylaktika se pohybuje ve velkém vzorku pacientů (n = 8 688) kolem 45% (9). Ovšem pravděpodobnost, že pacient setrvá na terapii, je vlivem malého efektu, dlouhé doby jeho nástupu, nežádoucích účinků nebo non-konkordance nízká. Po 6 měsících tak v uvedené studii užívá profylaxi 26–29% a po 12 měsících jen 17–20% pacientů (9). Nová možnost perorální profylaxe – gepanty Rimegepant 75mg užívaný akutně je možné podávat s efektem i jako profylaxi migrény v netypickém dávkování 1 tableta obden. V současné době však není v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění. Ve velké placebem kontrolované studii u 695 pacientů byl rimegepant 75mg (n = 348) v 9.–12. týdnu hodnocení účinnější než placebo (n = 347) s dosažením redukce MMD o 4,3 oproti 3,5 dne. Studii pro NÚ ukončilo 7 pacientů (2%), kteří užívali rimegepant, a 4 (1%) pacienti na placebu (10). Pozornost je nyní věnována studiím zejména atogepantu 60 mg v podání 1 tablety denně u EM i CM s předběžnými výsledky (11). Onabotulotoxin A Další profylaktickou možností terapie CM je aplikace onabotulotoxinu A. Zásadními studiemi účinnosti jsou zde PREEMPT (Phase III REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) 1 a PREEMPT 2 (12). Obě studie byly vedeny po dobu 24 týdnů s aplikací injekcí do 31 míst v oblasti čela, spánků, týlní oblasti a krku podle pevně stanoveného protokolu Tab. 1. Skupiny perorální profylaktické léčby v ČR (podle SPC) Skupina 1 Topiramát Skupina 2 Valproát* Skupina 3 Betablokátory (metoprolol, propranolol§, bisoprolol§) Skupina 4 Antidepresiva (amitriptylin a venlafaxin§) Skupina 5 Blokátory kalciových kanálů (flunarizin# a cinarizin) *kontraindikován u dívek a žen ve fertilním věku, § léky neregistrované k léčbě migrény, ale s prokázanou účinností, # dříve registrovaný v ČR pro terapii migrény
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 125 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? po 12 týdnech s následnou otevřenou fází. Efekt byl výraznější u pacientů po selhání 3 a více terapií. V obou studiích tvořili pacienti s MOH až dvě třetiny z celkového počtu, u kterých by tato léčba mohla být užitečná. Oproti tomu u pacientů s EM a tenzní bolestí hlavy nebyla terapie účinnější než placebo. Mezi nežádoucími účinky byly zaznamenány ptóza, svalová slabost, bolesti a blok krční páteře, parestezie a lokální kožní změny. Výsledky multicentrické otevřené studie COMPEL (13) u 715 pacientů s celkem devíti aplikacemi onabotulotoxinu po 12 týdnech (dohromady 108 týdnů) prokázaly 30% a vyšší redukci dnů s bolestí hlavy u 75% pacientů. Terapie podle protokolu PREEMT je k dispozici v centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, v ČR však není onabotulotoxin A v této indikaci hrazen zdravotními pojišťovnami, a tak jedna aplikace (nejméně 150 j – 1,5 balení) vyjde řádově na několik tisíc Kč. K posouzení efektu léčby jsou třeba nejméně 3 aplikace po 3 měsících. CGRP monoklonální protilátky V posledních třech dekádách se centra zájmu ve studiích patofyziologie migrény dostává CGRP, neuropeptid složený z 37 aminokyselin, u kterého byl zjištěn přímý vztah k aktuálnímu záchvatu migrény. Bylo prokázáno zvýšení hladin CGRP při záchvatu migrény v séru z vena jugularis. Vyšší hladina u nemocných s migrénou byla zjištěna již v interiktálním období a toto zvýšení bylo shodné u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou. Iktální koncentrace byla vyšší než interiktální u neléčené ataky, zatímco při akutní léčbě triptany, ale i nesteroidními analgetiky, byla hladina nižší i než u kontrolní skupiny. Ze screeningového hlediska je perspektivní nový průkaz CGRP v slzách, kde je přítomna přibližně 140krát vyšší koncentrace než v plazmě (14). V oblasti trigeminálního ganglia je CGRP exprimován v C-vláknech a jeho receptor v Aδ-vláknech, která se účastní různých aspektů percepce bolesti. Ganglion trigeminale je centrálním bodem trigeminovaskulárního reflexu, který je aktivován jako ochrana proti vazokonstrikci, a tato aktivace u pacientů s migrénou vede k percepci bolesti. Protrahovaná aktivace trigeminálních drah CGRP pak může způsobovat centrální senzitizaci cestou neuronů druhého řádu, a tedy potenciálně vést i k transformaci epizodické do chronické migrény (15). Trigeminální ganglion a dura mater nejsou za hematoencefalickou bariérou (HEB), a tak mohou být cílem působení malých anti CGRP molekul – gepantů (viz výše) a monoklonálních protilátek (mAb). MAb (kolem 145–16000 Daltonů) mají výhodné vlastnosti: 1) M ají dlouhý poločas cirkulace v plazmě (20–45 dní) vedoucí převážně k měsíčnímu, případně až tříměsíčnímu podání se zlepšenou adherencí. 2) Nemají aktivní a potenciálně toxické metabolity, neboť nejsou metabolizovány v játrech, ale jsou retikuloendoteliálním systémem (RES) pozvolna štěpeny na aminokyseliny. 3) S tím souvisí i absence interakcí s jinými léčivy. 4) V ýrazná cílová selektivitaminimalizuje jiné vlivy léčby a zlepšuje tak jejich tolerabilitu nezávislou na mechanismu účinku. Humanizace mAb významně redukovala jejich imunogenní potenciál. V současnosti jsou pro profylaxi migrény registrovány 4 monoklonální protilátky (tabulka 2). Humánní erenumab je kompetitivní inhibitor CGRP receptoru a humanizované monoklonální protilátky a eptinezumab, fremanezumab a galkanezumab se váží přímo na CGRP a redukují tak jeho nadbytek na trigeminálních senzorických vláknech. Potenciální rizikový vliv vzhledem k blokádě možného pozitivního vaskulárního efektu CGRP nebyl ve velkých souborech u žádné z protilátek prokázán. Efekt i snášenlivost všech protilátek jsou obdobné. V dalším textu jsou uvedeny jednak zásadní randomizované placebem kontrolované studie, jednak observační prospektivní studie, které potvrzují efektivitu a tolerabilitu CGRP protilátek v běžné klinické praxi. Erenumab Klinicky významný efekt erenumabu 70 a 140mg byl prokázán u EM (STRIVE) a studie CM doložila konzistentní účinnost u pacientů i po selhání 1−2 profylaktických terapií a u pacientů s MOH (16). Významné zlepšení bylo pozorováno i v dotaznících kvality života. Efekt terapie trval i po 52 týdnech od počátku studie. Následující studie LIBERTY u nemocných, u kterých selhaly 2–4 perorální profylaxe, prokázala u 30% pacientů redukci počtu MMD o ≥50% ve srovnání se 14% ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce v místě vpichu (6%) v obou skupinách (17). Italská multicentrická prospektivní observační studie z běžné praxe sledovala indikované pacienty – po selhání účinnosti ≥2 perorálních profylaxí. 69,7%pacientů bylo zlepšeno o ≥50%během prvních 3 měsíců se zaznamenáním poklesu MMD z 19 na 4 dny a 71,9% vysadilo nadužívanou akutní medikaci. Průměrné měsíční užití analgetik pokleslo z 10 na 2 a u triptanů z 5 na 1. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla obstipace. Alergická reakce se vyskytla pouze u 1 pacienta (18). Pětileté otevřené Tab. 2. Monoklonální CGRP protilátky v profylaxi migrény mAb Eptinezumab Erenumab Fremanezumab Galkanezumab Typ protilátky Humanizovaná Plně humánní Humanizovaná Humanizovaná Místo působení Přímá vazba na CGRP Vazba na CGRP receptor Přímá vazba na CGRP Přímá vazba na CGRP Indikace EM/CM EM/CM EM/CM EM/CM Podání i. v. à 3 měsíce s. c. à 28 dní s. c. à 1 měsíc s. c. à 3 měsíce s. c. à 1 měsíc Dávkování (mg) 100, 300 70, 140 225, *675 120, +240 Registrace v ČR Vyepti Aimovig Ajovy Emgality Úhrada ZP v jednání od 1. 2. 2020 od 1. 5. 2020 Od 1. 10. 2020 CGRP − calcitonin gene-related peptide; mAb – monoklonální protilátka, EM/CM – epizodická/chronická migréna; i. v. – intravenózně; s. c. – subkutánně; * v podání à 3 měsíce, + iniciální dávka
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / www.klinickafarmakologie.cz 126 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? sledování (N = 383) následující po zaslepené randomizované studii s EM prokázalo stabilní efekt erenumabu s trvající redukcí MMD a užití akutní medikace, snížením vlivu bolesti na denní činnosti a zlepšením kvality života. Výskyt nežádoucích účinků se během let nezvyšoval, při dávce 140mg (N = 250) předčasně ukončilo studii 36 pacientů – jen 3 pro nežádoucí účinky, 0 pro neúčinnost. Dříve popisovaná obstipace u některých pacientů byla redukována v průběhu let (1,8 vs. 7,0/100 pac.let) a nevedla k ukončení studie u žádného pacienta (19). V observační dánské studii CARE u 300 pacientů s CM činil podíl respondérů 56% v 9.–12. týdnu a dokonce 64% ve 41.–52. týdnu aplikace (20). Multicentrická studie ESTEEMEN zjistila obdobný efekt terapie u žen i mužů (21). Recentní německá studie HER-MES prokázala superiorní efekt erenumabu „face-to-face“ oproti topiramátu s rychlejšímnástupemúčinku a méně NÚ (22). Fremanezumab Fremanezumab byl hodnocen u pacientů s EM rozdělených do tří skupin: s dávkou frenamezumabu 625mg podanou jednorázově, s dávkou 225 mg podanou v intervalu 4 týdnů a do skupiny placebové (HALO). Klinicky významný účinek byl obdobný v obou aktivních skupinách. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k vysazení léčby byly erytém nebo otok v místě aplikace. U vysoce frekventní epizodické a chronické migrény bylo dosaženo významné redukce dní s migrénou a normálním fungováním v práci/ve škole/v domácnosti a zlepšení koncentrace na denní činnosti (23). Bezpečností a tolerabilitou fremanezumabu se zabývala analýza 4 předchozích studií (n = 2556), kdy nebyly zjištěny významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků oproti placebu, kdy byly opět přítomny pouze nezávažné lokální reakce (24). Studie FOCUS zaměřená na EM a CM pacienty, kteří selhali na 2–4 perorálních profylaxích v posledních 10 letech, potvrdila předchozí dobré výsledky i u rezistentních případů. Nežádoucí účinky byly stejně časté (1%) u fremanezumabu jako u placeba (25). V prospektivní multicentrické observační německo-rakouské studii FINESSE dosáhlo redukce ≥50%MMD v průběhu šestiměsíčního hodnocení 48,7% pacientů. Průměrný počet MMD se snížil z 12,7 na 6,2 dne. Průměrné skóre MIDAS pokleslo ze 74,8 na 32,8 a průměrné skóre HIT‐6 z 65,9 na 56,6 bodů. Užívání akutní medikace bylo redukováno z 9,6 dne/měsíc na začátku sledování na 4,4 dne/měsíc (26). V současné době stále probíhá observační studie PEARL v 11 evropských zemích včetně České republiky (ČR). V průběžné analýze dosáhlo 50% redukce MMD po 6 měsících 54,7% pacientů s EM a 30% redukce MMD 71,2% pacientů s CM. Zlepšení disability dosáhlo v tomto období 55,8–56,1% nemocných (27). Galkanezumab Studie galkanezumabu u EM (EVOLVE-1 a EVOLVE-2) zjistila efekt u 120 i 240mg. Denní analýza prokázala efekt již od prvního dne a v prvním týdnu po aplikaci byl počet respondérů v EVOLVE-1 54,3% a v EVOLVE-2 59,4%. Zaznamenaným nežádoucím účinkem byl pouze erytém v místě vpichu jako u předchozích protilátek (v 5 % případů) (28, 29). V dlouhodobé (12měsíční) otevřené studii u EM a CM poklesla četnost MMD obdobně a bylo rovněž dosaženo zlepšení v dotaznících kvality života. 4,8% pacientů přerušilo studii pro nežádoucí účinky pro převážně lokální reakce. EKG, laboratorní a vitální známky byly v normě. Efekt byl pozorován již od prvního dne a v prvním týdnu po aplikaci (30). Redukce MMD byla pak obdobná i u pacientů, kteří selhali na ≥ 1 a na ≥ 2 profylaxích a na 2–4 profylaxe rezistentní EM a CM (CONQUER) (31). Tříměsíční dvojitě zaslepená studie zaměřená pouze na CM (REGAIN) prokázala redukci MMD z počátečních 19,4 dne na 4,6/4,8 v aktivních ramenech. Tolerabilita byla obdobná jako u placeba. Post hoc analýza pacientů z uvedených studií zaznamenala významné snížení počtu MMD i u předchozího selhání onabotulotoxinu A (32). Galkanezumab je podáván v úvodní dávce 240mg a dále 120mg jednou měsíčně. V italské multicentrické prospektivní observační studii (GARLIT) byl v souboru 163 pacientů po 6 měsících počet MMD průměrně redukován o 8 MMD u HFEM (77% respondérů) a o 13 dní u pacientů s CM (64% respondérů) (p < 0,001). Skóre MPI, HIT-6 a MIDAS se významně snížilo (p < 0,001). Jen 10 pacientů (6,1%) bylo vyřazeno pro neúčinnosti (33). Eptinezumab Eptinezumab je humanizovaná protilátka, na rozdíl od předchozích protilátek podávaná intravenózně (i. v.) jednou za 3 měsíce. Klinicky významný efekt byl prokázán ve studiích PROMISE 1 (EM) a PROMISE 2 (CM) v dávkách 100 a 300mg. Statisticky významný nástup účinku byl v obou studiích pozorován od 1. dne. Redukce MMD ≥50% bylo v léčbě EM dosaženo u 49,8% pacientů (100mg) a 56,3% (300mg) a v léčbě CM 57,6% (100mg) a 61,4% (300mg) pacientů. Již druhý den po podání i. v. infuze byla pravděpodobnost záchvatu Tab. 3. Doporučení k nasazení a pokračování v terapii CGRP protilátkami v ČR Doporučení pro ČR Nasazení CGRP protilátek Pacienti nad 18 let s ≥4 MMD: selhání efektu nebo intolerance ≥2 skupin předchozích preventivních terapií (tabulka 1) selhání efektu hodnoceno po 3 měsících užívání užití alespoň 1 ASM preferováno selhání efektu nejméně u jednoho profylaktika intolerance profylaktik nebo závažné komorbidity Ostatní profylaktická léčba EM: zpravidla vysazení před podáním protilátek CM: ponechání předchozí terapie a vysazení podle efektu protilátek Vysazení nadužívané akutní medikace u CM s MOH§ Protilátky mohou být nasazeny již při užívání nebo po vysazení akutní medikace Vysazení CGRP protilátek Při redukci MMD* o ≤50% ve srovnání s předchozím stavem po prvních 3 měsících podávání Při dalších aplikacích pokles efektu ≤50% ve 3 po sobě jdoucích měsících Přerušení podávání je zvažováno podle efektu po 12měsíčním užívání Částečná odpověď na terapii CGRP protilátkami Zvážení přidání perorální medikace Kontraindikace CGRP protilátek gravidní nebo kojící pacientky závislost na alkoholu a drogách závažné kardiální nebo cerebrální onemocnění na základě konzultace s příslušným odborným pracovištěm těžké mentální poruchy
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 127 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? migrény redukována o 45, respektive 50%. Efekt terapie byl stabilní po celou dobu 3 měsíců od podání infuze. Bezpečnostní profil je obdobný jako u placeba. U EM byl zjištěn pokles MMD ≥75% u 22,2% (100mg) resp. 29,7% (300mg) pacientů, u CMbyl zjištěn 75% pokles MMD ≥75% u 26,7% (100mg) resp. 33,1% pacientů (34, 35). Studie PREVAIL (CM) potvrdila dlouhodobou účinnost i snášenlivost eptinezumabu (po dobu 2 let) (36). Akutní pozitivní efekt eptinezumabu na délku trvání ataky migrény a na tíži přidružených příznaků po podání infuze byl prokázán ve studii RELIEF (37). Eptinezumab je v současné době v ČR registrován (zatímbez stanovení úhrady), dále probíhají hodnocení již ukončené studie 3. fáze (DELIVER). CGRP protilátky – aktuální situace v ČR Úhrada CGRP protilátek je vázána na Centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy certifikovaná Sekcí pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy České neurologické společnosti ČLS JEP (Czech Headache Society – CzHS). Centra musí splňovat kritéria stanovená odbornou společností (38) a účastní se Českého registru pacientů s migrénou na biologické léčbě (ReMig). V současné době existuje 31 center s odpovídajícím regionálním zastoupením, 28 z nich se účastní zadávání pacientů do registru. Národní doporučení k nasazení a pokračování v terapii CGRP protilátkami je uvedeno v tabulce 3 (8). Závěr Migréna je nejčastějším typembolesti hlavy s výraznou disabilitou. V současné době se otvírají nové možnosti účinné cílené profylaktické terapie – CGRP monoklonální protilátky. Ve studiích i praxi byla dokázána jejich velmi dobrá účinnost u EM, CM i CM s nadužíváním akutní terapie. Nespornou výhodou je frekvence aplikace mAb jednou měsíčně nebo čtvrtletně. Nemají interakce s jinými terapeutiky. Nebyly popsány závažné nežádoucí účinky a dlouhodobá tolerance je také dobrá. Malí antagonisté CGRP receptoru – gepanty jsou nyní velmi dobře tolerovanou, ale nákladnou formou akutní léčby migrény, též s výhledem možnosti preventivní léčby. Onabotulotoxin A prokázal efekt u farmakorezistentní CM. LITERATURA 1. Steiner TJ, Stovner LJ, Jensen R, Uluduz D, Katsarava Z; Lifting The Burden: the Global Campaign against Headache. Migraine remains second among the world‘s causes of disability, and first among young women: findings fromGBD2019. J Headache Pain. 2020;21(1):137. 2. Buse DC, Manack AN, Fanning KM, Serrano D, Reed ML, Turkel CC, Lipton RB. Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 2012;52(10):1456-1470. 3. Nežádal T, Marková J, Bártková A, Doležil D, Mastík J, Kotas R, Niedermayerová I, Grunermelová M, Klečka L. Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD-3) – oficiální český překlad. Cesk Slov Neurol N 2020;83/116(2):145-152. 4. Affaitati G, Fabrizio A, Lopopolo M. Use of NSAIDs for migraine attacks: Results from retrospective analysis in Italian headache center. Presented in 15th World Congress on Pain, Buenos Aires, October 6-11, 2014. 5. Spielmann K, Kayser A, Beck E, Meister R, Schaefer C. Pregnancy outcome after anti-migraine triptan use: A prospective observational cohort study. Cephalalgia. 2018;38(6):1081-1092. 6. Kuca B, Silberstein SD, Wietecha L, Berg PH, Dozier G, Lipton RB; COL MIG-301 Study Group. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study. Neurology. 2018;91(24):e2222-e2232. 7. Croop R, Goadsby PJ, Stock DA, Conway CM, Forshaw M, Stock EG, Coric V, Lipton RB. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10200):737-745. 8. Nežádal T, Marková J, Bártková A, Klečka L. CGRP monoklonální protilátky v léčbě migrény – indikační kritéria a terapeutická doporučení pro Českou republiku. Cesk Slov Neurol N 2020;83/116(4):445-451. 9. Hepp, Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia 2015;35(6):478-488. 10. Croop R, Lipton RB, Kudrow D, Stock DA, Kamen L, Conway CM, Stock EG, Coric V, Goadsby PJ. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double- -blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021;397(10268):51-60. 11. Lipton RB, Pozo-Rosich P, Blumenfeld A, Li Y, Severt L, Stokes JT, Creutz L, Gandhi P, Dodick D. Effect of Atogepant for Preventive Migraine Treatment on Patient-Reported Outcomes in the Randomized, Double-blind, Phase 3 ADVANCE Trial. Neurology. 2022 Nov 17:10.1212. 12. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB, Silberstein SD, Brin MF; PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30:804-814. 13. Blumenfeld AM, Stark RJ, Freeman MC, Orejudos A, Manack Adams A. Long term study of the efficacy and safety of OnabotulinumtoxinA for the prevention of chronic migraine: COMPEL study. J Headache Pain 2018;19(1):13. 14. Kamm K, Straube A, Ruscheweyh R. Calcitonin gene- -related peptide levels in tear fluid are elevated in migraine patients compared to healthy controls. Cephalalgia 2019;39(12):1535-1543. 15. Edvinsson L. The CGRP Pathway in Migraine as a Viable Target for Therapies. Headache. 2018;58 Suppl 1:33-47. 16. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, Sapra S, Picard H, Mikol DD, Lenz RA. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med 2017;377:2123-2132. 17. Ferrari MD, Reuter U, Goadsby PJ, Paiva da Silva Lima G, Mondal S, Wen S, Tenenbaum N, Pandhi S, Lanteri-Minet M, Stites T. Two-year efficacy and safety of erenumab in participants with episodic migraine and 2-4 prior preventive treatment failures: results from the LIBERTY study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(3):254-262. 18. Ornello R, Casalena A, Frattale I, Gabriele A, Affaitati G, Giamberardino MA, Assetta M, Maddestra M, Marzoli F, Viola S, Cerone D, Marini C, Pistoia F, Sacco S. Real-life data on the efficacy and safety of erenumab in the Abruzzo region, central Italy. Headache Pain 2020;21(1):32. 19. Ashina M, Goadsby PJ, Reuter U, Silberstein S, Dodick DW, Xue F, Zhang F, Paiva da Silva Lima G, Cheng S, Mikol DD. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Results from a 5-year, open-label treatment phase of a randomized clinical trial. Eur J Neurol. 2021;28(5):1716-1725. 20. Cullum CK, Do TP, Ashina M, Bendtsen L, Hugger SS, Iljazi A, Gusatovic J, Snellman J, Lopez-Lopez C, Ashina H, Amin FM. Real-world long-term efficacy and safety of erenumab in adults with chronic migraine: a 52-week, single-center, prospective, observational study. J Headache Pain. 2022;23(1):61 21. Ornello R, Baraldi C, Guerzoni S, Lambru G, Fuccaro M, Raffaelli B, Gendolla A, Barbanti P, Aurilia C, Cevoli S, Favoni V, Vernieri F, Altamura C, Russo A, Silvestro M, Dalla Valle E, Mancioli A, Ranieri A, Alfieri G, Latysheva N, Filatova E, Talbot J, Cheng S, Holle D, Scheffler A, Nežádal T, Čtrnáctá D, Šípková J, Matoušová Z, Sette L, Casalena A, Maddestra M, Viola S, Affaitati G, Giamberardino MA, Pistoia F, Reuter U, Sacco S. Gender Differences in 3-Month Outcomes of Erenumab Treatment-Study on Efficacy and Safety of Treatment With Erenumab in Men. Front Neurol. 2021;12:774341 22. Ehrlich M, Hentschke C, Sieder C, Maier-Peuschel M, Reuter U. Erenumab versus topiramate: post hoc efficacy analysis from the HER-MES study. J Headache Pain. 2022;23(1):141. 23. Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, Grozinski-Wolff M, Yang R, Ma Y, Aycardi E. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319:1999-2008. 24. Silberstein SD, McAllister P, Ning X, Faulhaber N, Lang N, Yeung P, Schiemann J, Aycardi E, Cohen JM, Janka L, Yang R. Safety and Tolerability of Fremanezumab for the Prevention of Migraine: A Pooled Analysis of Phases 2b and 3 Clinical Trials. Headache. 2019;59(6):880-890. 25. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen JM, Yang R, Mueller M, Ahn AH, Schwartz YC, Grozinski-Wollf M, Janka L, Ashina M. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet 2019;394(10203):1030-1040. 26. Shankin C, Broessner G, Gaul Ch, Kraya T, Hamann X., Haertel B, Neeb L, Straube A. Response to fremanezumab in migraine patients with and without prior aCGRP mAbs – preliminary data from the FINESSE study. MTIS 2022 Cephalalgia Abstracts. Cephalalgia. 2022;42(1_suppl):1-101. 27. Ashina M, Mitsikostas DD, Amin FM. Kokturk P, Sahin G, Shankin CJ, Dorman PJ, Pozo-Rosich P, Lyras L, Myers C, Ahn A, Tassorelli C. Effectiveness of Fremanezumab for the Preventive Treatment of Migraine: Second Interim Analysis of the Observational PEARL Study. MTIS 2022 Cephalalgia Abstracts. Cephalalgia. 2022;42(1_suppl):1-101. 28. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2018;75(9):1080-1088. 29. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim BK, Yang JY. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia 2018;38:1442-1454.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / www.klinickafarmakologie.cz 128 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? 30. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, Wang S, Van Dycke A, Selzler KJ, Stauffer VL. A phase 3, long-term, open-label safety study of Galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol 2018;18(1):188. 31. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, Lanteri-Minet M, Pozo-Rosich P, Wang S, Tockhorn-Heidenreich A, Aurora SK, Nichols RM, Yunes-Medina L, Detke HC. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double- -blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. 32. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine. The randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology 2018;91(24):e2211-e2221. 33. Vernieri F, Altamura C, Brunelli N, Costa CM, Aurilia C, Egeo G, Fofi L, Favoni V, Pierangeli G, Lovati C, Aguggia M, d‘Onofrio F, Doretti A, Di Fiore P, Finocchi C, Rao R, Bono F, Ranieri A, Albanese M, Cevoli S, Barbanti P; GARLIT Study Group. Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain. 2021;22(1):35. 34. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, Pederson S, Allan B, Smith J. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020;40(3):241-254. 35. Lipton RB, Saper J, Ashina M, Biondi D, Bhattacharya S, Hirman J, Schaeffler B, Cady R. A phase 3, randomized, double- -blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of eptinezumab for the preventive treatment of chronic migraine: Results of the PROMISE-2 (PRevention Of Migraine via Intravenous eptinezumab Safety and Efficacy-2) trial. Neurology 2018;90:E2193-E2194u. 36. Kudrow D, Cady RK, Allan B, Pederson SM, Hirman J, Mehta LR, Schaeffler BA. Long-term safety and tolerability of eptinezumab in patients with chronic migraine: a 2-year, open- -label, phase 3 trial. BMC Neurol. 2021;21(1):126. 37. Ailani J, McAllister P, Winner PK, Chakhava G, Krog Josiassen M, Lindsten A, Sperling B, Ettrup A, Cady R. Rapid resolution of migraine symptoms after initiating the preventive treatment eptinezumab during a migraine attack: results from the randomized RELIEF trial. BMC Neurol. 2022;22(1):205. 38. Nežádal T. Stanovisko Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy České neurologické společnosti ČLS JEP k personálnímu a technickému vybavení Center pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy a ke způsobu organizace jejich sítě se zaměřením na biologickou léčbu migrény. Cesk Slov Neurol N 2022;85(3):263-265.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):129-135 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 129 HLAVNÍ TÉMA Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru https://doi.org/10.36290/far.2022.021 Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru Ivana Kacířová1, 2, Romana Uřinovská1, Jiří Sagan3 1Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava 2Ústav klinické farmakologie, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita 3Klinika infekčního lékařství, Fakultní nemocnice Ostrava Acyclovir je antivirotikum používané k prevenci a léčbě infekcí způsobených herpetickými viry, jako je virus herpes simplex a virus varicella-zoster. Je intracelulárně fosforylován na trifosfátové nukleotidy, které inhibují virovou DNA polymerázu. Přibližně 5–15% acykloviru je metabolizováno na hlavní metabolit 9-(karboxymethoxymethyl)guanin (CMMG), hlavní cestou eliminace acykloviru je renální exkrece, která zahrnuje glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít ke kumulaci acykloviru a CMMG. Acyclovir se často používá a je obecně dobře tolerován, může však způsobit systémové nežádoucí účinky, jako je nefrotoxicita a neurotoxicita. Preexistující onemocnění ledvin, vyšší věk, obezita, hypertenze, delší trvání léčby a současné užívání nefrotoxických léčiv jsou spojeny se zvýšeným rizikem nefrotoxicity vyvolané acyklovirem. Nejcharakterističtějšími příznaky neurotoxicity jsou zmatenost, somnolence a halucinace. Příznaky neurotoxicity způsobené léčbou acyklovirem mohou být chybně interpretovány jako příznaky herpetické encefalitidy. Přesné rozlišení mezi těmito dvěma příčinami neuropsychiatrických symptomů je zvláště důležité vzhledem k různým léčebným strategiím. Stanovení sérových koncentrací CMMGmůže pomoci odlišit neuropsychiatrické vedlejší účinky acykloviru od symptomů jakékoli formy encefalitidy. Široká interindividuální variabilita farmakokinetiky acykloviru může vést nejen k toxicitě, ale také k suboptimálním terapeutickým koncentracím acykloviru u závažných infekcí herpetickými viry. Terapeutické monitorování acykloviru a CMMG může být užitečným nástrojem pro optimalizaci farmakoterapie tímto antivirotikem, zejména u pacientů se závažnými klinickými stavy. Klíčová slova: acyklovir, 9-(karboxymethoxymethyl)guanin, koncentrace, monitorování. The importance of therapeutic drug monitoring in acyclovir dosage optimization Acyclovir is an antiviral drug used to prevent and treat infections caused by herpes viruses such as herpes simplex virus and varicella-zoster virus. It is intracellularly phosphorylated into triphosphate nucleotides that inhibits viral DNA polymerase. Approximately 5–15% of acyclovir is metabolized to the main metabolite 9-(carboxymethoxymethyl) guanine (CMMG), the main route of acyclovir elimination is renal excretion, which involves glomerular filtration and active tubular secretion. Accumulation of acyclovir and CMMG may occur in patients with impaired renal function. Acyclovir is often used and has good general tolerance, however, it can cause systemic adverse effects such as nephrotoxicity and neurotoxicity. Preexisting kidney disease, older age, obesity, hypertension, longer duration of treatment, and concurrent use of nephrotoxic drugs are associated with an increased risk of acyclovir-induced nephrotoxicity. The most characteristic symptoms of neurotoxicity are confusion, somnolence, and hallucinations. Symptoms of neurotoxicity caused by acyclovir treatment may bemisinterpreted as symptoms of herpetic encephalitis. Accurately distinguishing between these two causes of neuropsychiatric symptoms is particularly important given the different treatment strategies. Determination of CMMG serum concentrations can help to differentiate between neuropsychiatric side effects of acyclovir and symptoms of any form of encephalitis. The wide interindividual variability of acyclovir pharmacokinetics can lead not only to toxicity but also to suboptimal therapeutic concentrations of acyclovir in severe herpes viruses infections. Therapeutic monitoring of acyclovir and CMMG can be a useful tool for optimizing pharmacotherapy with this antiviral, especially in patients with severe clinical conditions. Key words: acyclovir, 9-(carboxymethoxymethyl) guanine, concentrations, monitoring. doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D. Oddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava ivana.kacirova@fno.cz Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2022;36(4):129-135 Článek přijat redakcí: 14. 11. 2022 Článek přijat k publikaci: 21. 12. 2022
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):129-135 / www.klinickafarmakologie.cz 130 HLAVNÍ TÉMA Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru Seznam zkratek: 8-OH-ACV – 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin ACV – acyklovir ADH – alkohol dehydrogenáza ALDH – aldehyd dehydrogenáza AUC – plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase Cmax – maximální sérová koncentrace Ctrough – údolní sérová koncentrace CL/F – zdánlivá clearance upravená podle hmotnosti CMMG – 9-carboxymethoxymethylguanin CNS – centralní nervový systém eGFR – odhadovaná rychlost glomerulární filtrace HSV – herpes simplex virus LLoQ – spodní mez kvantifikace NUDT15 – nukleotidová difosfatáza PCR – polymerázová řetězová reakce T>IC50 – doba, po kterou koncentrace léčiva zůstává nad 50 % inhibiční koncentrace VZV – varicella-zoster virus Úvod Lidské herpesviry, jako je virus herpes simplex typu 1 a 2 (HSV1 a 2), virus varicella- -zoster (VZV) a cytomegalovirus patří mezi celosvětově nejběžnější patogeny. Zůstávají v těle hostitele po celý život, s klinickými projevy od asymptomatických, mírných a samo- -odeznívajících až po těžké a život ohrožující. Herpesviry mohou způsobit přetrvávající kožní léze, závažné orgánové infekce (ezofagitida, meningitida, závažné neurologické následky, zápal plic a zánět jater) a diseminované onemocnění u imunokompromitovaných hostitelů (příjemci solidních orgánů, příjemci transplantovaných krvetvorných buněk, jedinci infikovaní virem imunodeficience) a jsou také zodpovědné za vrozenou infekci a/nebo neonatální infekci (1). Éra antivirotik začala s jododeoxyuridinem, který se v roce 1963 stal prvním antivirotikem používaným lokálně k léčbě keratitidy vyvolané virem herpes simplex. Acyclovir (ACV) byl objeven na počátku 70. let 20. století a poprvé byl schválen pro použití v roce 1982. Patří mezi nukleosidová analoga, která tlumí výskyt symptomů, vylučování virů a frekvenci propuknutí příznaků. Tato léčiva mohou být použita jako supresivní terapie, preemptivní terapie a profylaxe přizpůsobená riziku onemocnění. ACV je syntetický acyklický analog guanosinu, v současnosti dostupný v topických, perorálních a intravenózních formách, který je používaný po celém světě k prevenci a léčbě infekcí způsobených herpetickými viry, jako jsou HSV a VZV (1). Intracelulárně dochází k jeho fosforylaci virovými kinázami na monofosfátové metabolity, které jsou dále přeměněny na trifosfátové nukleotidy. Ty jsou aktivní formou ACV, která inhibuje virovou DNA polymerázu, a je tak přímo zodpovědná za antivirové účinky ACV. Nukleotid difosfatáza NUDT15 inaktivuje tyto metabolity jejich přeměnou z trifosfátových na monofosfátové nukleotidy, a proto je ztráta NUDT15 spojena s vyšší koncentrací aktivních metabolitů a zvýšenou účinností léčiva in vitro a in vivo. Asociace genotypu NUDT15 s účinností ACV je vysoce relevantní, proto genetický polymorfismus NUDT15 může přispívat k interindividuální variabilitě terapeutických účinků ACV (2). Farmakokinetika ACV Po perorálním podání má ACV velmi nízkou biologickou dostupnost, a to asi 15–30% podané dávky (3). Orální valaciklovir je proléčivo, které podléhá prvnímu průchodu střevním a/nebo hepatálnímmetabolismem za vzniku aktivní části acykloviru a L-valinu s vysokou biologickou dostupností, která je několikrát vyšší než u perorálního ACV (4). Vazba ACV na proteiny je v rozmezí 9% až 33%. Distribuční objem molekuly ACV je velký a umožňuje dobrou penetraci do tkání, včetně centrálního nervového systému (CNS), čímž dosahuje vysoké koncentrace v mozkomíšnímmoku (3). U lidí je ACV podrobenminimálnímumetabolismu. Přibližně 5–15%ACV je metabolizováno v játrech alkoholdehydrogenázou (ADH) na ACV-aldehyd, který je následně metabolizován přes aldehyddehydrogenázu (ALDH) na hlavní metabolit 9-(karboxymethoxymethyl) guanin (CMMG). Aldehydoxidázametabolizuje ACV na 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin (8-OH-ACV). U pacientů bez selhání ledvin se 62,1–91,0% intravenózního ACV vylučuje močí v nezměněné formě, 8,5–14,1% jako CMMG a méně než 0,2% jako metabolit 8-OH-ACV. Hlavní cestou eliminace ACV je renální exkrece, která zahrnuje glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci. U pacientů s renálním selháním závisí eliminace ACV více na metabolické dráze, která obvykle představuje malý podíl eliminace ACV. Stupeň této závislosti se zvyšuje s klesající funkcí ledvin, kdy se větší část dávky ACV vylučuje močí jako CMMG (5, 6). ACV má biologický poločas 2 až 3 h u jedinců s normální funkcí ledvin a 20 h u pacientů s terminálním renálním onemocněním (7). ACV se vyznačuje vysokou interindividuální variabilitou farmakokinetiky, která je patrná zejména umladších pacientů a souvisí se změnami renálních funkcí během prvních měsíců po narození a tělesnou hmotností napříč věkem. Kromě tohomůže být za další příčinu variability farmakokinetiky a klinického výsledku léčby považován genetický stav pacienta. Genetický polymorfismus byl prokázán nejen u NUDT15 (2, 8), ale také u metabolizujících enzymů ADH a ALDH (9). Významná variabilita farmakokinetiky ACV však byla prokázána nejenmezi pacienty, ale i v rámci jednotlivých pacientů léčených ACV (8). Nežádoucí účinky ACV ACV je často používán a vyznačuje se dobrou obecnou tolerancí. Navzdory svému příznivému bezpečnostnímu profilu však může způsobit systémové nežádoucí účinky, jako je nefrotoxicita a neurotoxicita (3). Renální intratubulární ukládání krystalů ACV nebo jeho přímá tubulární toxicita jsou hlavními mechanismy nefrotoxicity u pacientů léčených intravenózním ACV. Naproti tomu perorální použití ACV není spojeno se zvýšeným rizikemnefrotoxicity. Po zavedení ACV do klinické praxe byla ACV indukovaná nefrotoxicita hlášena u 10–48% pacientů; v posledních letech však incidence klesla na 18–21%, což může souviset s úpravou dávky, pomalou infuzí ACV a adekvátní intravenózní hydratací pacienta. Preexistující onemocnění ledvin, vyšší věk, obezita, hypertenze, delší trvání léčby a současné užívání nefrotoxických léčiv jsou spojeny se zvýšeným rizikem nefrotoxicity vyvolané ACV. Monitorování funkce ledvin a úprava dávky ACV je nezbytná u pacientů s poruchou funkce ledvin, aby se zabránilo riziku kumulace vedoucí ke koncentraci toxického léčiva a jeho metabolitu (6, 10). Na druhou stranu je důležité si uvědomit, že široká intra-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=