EDITORIAL Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy PŮVODNÍ PRÁCE Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii HLAVNÍ TÉMA – KARDIOVASKULÁRNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie hypertenze v těhotenství Trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita: přehled PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Tirzepatid – nová naděje v léčbě obezity a nové antidiabetikum Rizika užívání opioidů u seniorů s perzistující bolestí KAZUISTIKY Switch pacienta s ulcerózní kolitidou na subkutánní infliximab pro recidivující infekce horních cest dýchacích Limitace účinnosti idarucizumabu při akutním renálním selhání – kazuistika www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 37 | 2023 Klinická farmakologie a farmacie 2023 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 46 OBSAH EDITORIAL 49 Pavel Anzenbacher Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy PŮVODNÍ PRÁCE 52 Mária Kolesárová, Anita Vassová, Dana Marcinčáková, Ján Kyselovič, Andrea Gažová Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii HLAVNÍ TÉMA – KARDIOVASKULÁRNÍ FARMAKOTERAPIE 59 Renata Cífková Farmakoterapie hypertenze v těhotenství 64 Marek Lapka Trastuzumabem indukovaná kardiotoxicita: přehled PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 68 Robert Prosecký, Jiří Vítovec Tirzepatid – nová naděje v léčbě obezity a nové antidiabetikum 72 Marek Lapka Rizika užívání opioidů u seniorů s perzistující bolestí KAZUISTIKY 77 Michal Konečný Switch pacienta s ulcerózní kolitidou na subkutánní infliximab pro recidivující infekce horních cest dýchacích 81 Jitka Rychlíčková, Tomáš Trávníček, Tereza Jelínková, Jan Žák Limitace účinnosti idarucizumabu při akutním renálním selhání – kazuistika LAUDATIO 84 Prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc. – 90 let TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz, IČ 25553933 Redaktorka: JUDr. Klára Černošková cernoskova@solen.cz Grafická úprava a sazba: Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem E 7223. Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. ISSN 1803-5353 (on-line) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na publikování rukopisu není právní nárok. Klinická farmakologie a farmacie Ročník 37, 2023, číslo 2, vychází 4× ročně Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava. Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno
IS YOURS Pro široké spektrum pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří již byli léčeni třemi třídami léčiv** 2,3 ▼ BCMA, antigen zrání B-lymfocytů; CD, diferenciační skupina; R/R MM, relabující a refrakterní mnohočetný myelom. Určeno pouze pro zdravotnické odborníky. CP-390500, Schváleno: 1/06/2023 VAŠICH RUKÁCH 1 Revoluce v léčbě mnohočetného myelomu* Ve své třídě první bispecifická protilátka proti BCMAxCD3 schopná přesměrování T-lymfocytů pro R/R MM 2,3 MOŽNOST ZMĚNY JE VE
* Přípravek TECVAYLI® je moderní imunoterapie nové generace pro léčbu mnohočetného myelomu 4 ** Pacientů, kteří dostali nejméně tři předchozí terapie zahrnující imunomodulační látku, inhibitor proteazomu a protilátku proti CD38, a při poslední terapii vykázali progresi onemocnění 2 + Roztok připravený k použití pro subkutánní podání 2 ▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Je proto důležité hlásit jakékoliv podezření na nežádoucí účinky týkající se přípravku TECVAYLI®. 1. Kumar S et al. Blood Cancer J 2022; 12:98. 2. Souhrn údajů o přípravku TECVAYLI® 3. Moreau P et al. N Engl J Med 2022; 387(6):495–505. 4. Sunder-Plassmann V et al. Expert Opin Pharmacother 2022; doi: 10.1080/14656566.2022.2101362 Určeno pouze pro zdravotnické odborníky. CP-390500, Schváleno: 1/06/2023 Jednoduché+, subkutánní podání 2, 3 Zvládnutelný bezpečnostní profil 3 Vysoká účinnost 3 ORR 63% mTTR 1,2 měsíce mPFS 11,3 měsíce ▼ ORR, celková míra odpovědi; mPFS, medián přežití bez progrese; mTTR, medián času do první odpovědi. Zkrácená informace o léčivém přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název přípravku a lékové formy: TECVAYLI 10 mg/ml injekční roztok. TECVAYLI 90 mg/ml injekční roztok. Léčivá látka: Teklistamab. Indikace: Přípravek indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně tři předchozí terapie zahrnující imunomodulační látku, inhibitor proteazomu a protilátku proti CD38, a při poslední terapii vykázali progresi onemocnění. Dávkování a způsob podání: Léčbu přípravkem TECVAYLI mají zahajovat a mají na ni dohlížet lékaři se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu. Přípravek TECVAYLI se má podávat ve zdravotnickém zařízení s odpovídajícím způsobem proškolenými zdravotníky a příslušným lékařským vybavením, aby bylo možno zvládnout závažné reakce, včetně syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) (viz bod 4.4). Před každou dávkou přípravku TECVAYLI podávaném v postupném (step-up) dávkovacím schématu je třeba podat premedikační léčivé přípravky (viz níže). Přípravek TECVAYLI v step-up dávkovacím schématu se nemá podávat pacientům s aktivní infekcí (viz tabulka 3 a bod 4.4). Doporučené dávkovací schéma přípravku TECVAYLI je uvedeno v tabulce 1. Doporučené dávky přípravku TECVAYLI jsou 1,5 mg/kg subkutánní injekcí (s.c.) každý týden, jimž předcházejí step-up dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg. Léčbu přípravkem TECVAYLI je nutno zahajovat podle step-up dávkovacího schématu uvedeného v tabulce 1, aby se snížila incidence a závažnost syndromu z uvolnění cytokinů. Kvůli riziku syndromu z uvolnění cytokinů musí být pacienti poučeni, aby setrvali v blízkosti zdravotnického zařízení a aby denně po dobu 48 hodin po podání všech dávek v rámci step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI sledovali známky a příznaky tohoto syndromu (viz bod 4.4). Nedodržení doporučených dávek nebo dávkovacího schématu při zahajování léčby nebo při opětovném zahájení léčby po zpoždění dávek může vést ke zvýšené četnosti a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s mechanismem účinku, zejména syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4). Pacienti se mají léčit přípravkem TECVAYLI do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V rámci step-up schématu podávání přípravku TECVAYLI (viz tabulka 1) se 1 až 3 hodiny před každou dávkou musí podat následující premedikační léčivé přípravky, aby se snížilo riziko syndromu z uvolnění cytokinů (viz body 4.4 a 4.8). U pediatrické populace nemá přípravek TECVAYLI při léčbě mnohočetného myelomu žádné relevantní použití. Starší osoby (65 let a starší) Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nedoporučuje (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nedoporučuje (viz bod 5.2). Přípravek TECVAYLI je určen pouze k subkutánnímu podání. Více viz SmPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Zvláštní upozornění: Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI se může objevit syndrom z uvolnění cytokinů, včetně život ohrožujících a fatálních reakcí. Klinické známky a příznaky CRS mohou zahrnovat, výčet tím však není omezen, horečku, hypoxii, zimnici, hypotenzi, tachykardii, bolest hlavy a zvýšené jaterní enzymy. Potenciálně život ohrožující komplikace CRS mohou zahrnovat srdeční dysfunkci, syndrom dechové tísně dospělých, neurologickou toxicitu, selhání ledvin a/nebo jater a diseminovanou intravaskulární koagulaci. Ke snížení rizika CRS je třeba léčbu přípravkem TECVAYLI zahajovat podle step-up dávkovacího schématu. Ke snížení rizika CRS se mají před každou dávkou přípravku TECVAYLI podávanou v step-up dávkovacím schématu podat premedikační léčivé přípravky (kortikosteroidy, antihistaminikum a antipyretika) (viz bod 4.2). Následující pacienti mají být poučeni, aby setrvávali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají být sledováni každý den po dobu 48 hodin: • pokud pacient dostal jakoukoli dávku přípravku TECVAYLI v rámci step-up dávkovacího schématu (ohledně CRS). • pokud pacient dostal přípravek TECVAYLI poté, co měl CRS stupně 2 nebo vyššího. Pacientům, u kterých se po předchozí dávce vyvine CRS, mají být před další dávkou přípravku TECVAYLI podány premedikační léčivé přípravky. Po léčbě přípravkem TECVAYLI se mohou objevit závažné nebo život ohrožující neurologické toxicity včetně syndromu neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami (ICANS). Pacienty je třeba během léčby sledovat s ohledem na známky nebo příznaky neurologických toxicit a bezodkladně léčit. Pacienty je nutno poučit, aby v případě výskytu známek nebo příznaků neurologické toxicity vyhledali lékařskou pomoc. Při prvních známkách neurologické toxicity, včetně ICANS, mají být pacienti ihned vyšetřeni a léčeni podle závažnosti. Pacienti, u kterých se po předchozí dávce přípravku TECVAYLI vyvine ICANS stupně 2 nebo vyššího, nebo u kterých dojde k prvnímu výskytu ICANS stupně 3, musí být poučeni, aby setrvali v blízkosti zdravotnického zařízení, a mají u nich být denně po dobu 48 hodin sledovány známky a příznaky tohoto syndromu. U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem TECVAYLI se objevily nové virové infekce nebo došlo k reaktivaci virových infekcí. Během léčby přípravkem TECVAYLI se rovněž objevila progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Před léčbou a během léčby přípravkem TECVAYLI je nutno pacienty sledovat s ohledem na známky a příznaky infekce a příslušně je léčit. Podle pokynů pracoviště je nutno podávat profylaktické antimikrobiální látky. U pacientů léčených přípravkem TECVAYLI byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Imunitní odpověď na vakcíny může být během podávání přípravku TECVAYLI snížena. Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem TECVAYLI nebo po ní nebyla hodnocena. Vakcinace živými virovými vakcínami se nedoporučuje nejméně 4 týdny před zahájením léčby, během léčby a nejméně 4 týdny po skončení léčby. U pacientů, kteří dostávali přípravek TECVAYLI, byla hlášena neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8). Více viz SmPC. Interakce: S přípravkem TECVAYLI nebyly provedeny žádné studie interakcí. Počáteční uvolnění cytokinů spojené s nasazením léčby přípravkem TECVAYLI může suprimovat enzymy CYP450. Nejvyšší riziko interakcí se očekává na období od zahájení step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI do 7 dní po první udržovací dávce nebo během příhody CRS. U pacientů, kteří jsou současně léčeni substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, se má v tomto období sledovat toxicita nebo koncentrace léčivého přípravku (např. cyklosporinu). Dávka současně podávaného léčivého přípravku se má podle potřeby upravit. Fertilita, těhotenství a kojení: Před zahájením léčby přípravkem TECVAYLI je nutno u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné. Ženy ve fertilním věku mají během léčby a 3 měsíce po poslední dávce přípravku TECVAYLI používat účinnou antikoncepci. V klinických studiích pacienti (muži) s partnerkou ve fertilním věku používali během léčby a 3 měsíce po poslední dávce teklistamabu účinnou antikoncepci. O použití teklistamabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje ani údaje získané na zvířatech, aby bylo možno vyhodnotit riziko teklistamabu v těhotenství. Je známo, že lidský IgG prostupuje po prvním trimestru těhotenství placentou. Proto má teklistamab, což je humanizovaná protilátka založená na IgG4, potenciál být přenášen z matky do vyvíjejícího se plodu. Přípravek TECVAYLI se u těhotných žen nedoporučuje. Přípravek TECVAYLI je spojen s hypogamaglobulinemií, proto je nutno u novorozenců matek léčených přípravkem TECVAYLI zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů. Není známo, zda se teklistamab vylučuje do lidského mléka nebo mléka zvířat, zda ovlivňuje kojence nebo tvorbu mléka. Kvůli potenciálu k závažným nežádoucím účinkům přípravku TECVAYLI u kojenců je nutno pacientky poučit, aby během léčby přípravkem TECVAYLI a nejméně tři měsíce po poslední dávce nekojily. O účinku teklistamabu na fertilitu nejsou žádné údaje. Účinky teklistamabu na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek TECVAYLI má na schopnost řídit a obsluhovat stroje velký vliv. V důsledku potenciálu k ICANS jsou pacienti léčení přípravkem TECVAYLI ohroženi sníženou úrovní vědomí (viz bod 4.8). Pacienty je nutno poučit, aby se během step-up dávkovacího schématu přípravku TECVAYLI a 48 hodin po jeho dokončení a v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků vyhýbali řízení dopravních prostředků a obsluze těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů (tabulka 1) (viz bod 4.2 a bod 4.4). Nežádoucí účinky: U pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně hypogamaglobulinemie (75 %), syndrom z uvolnění cytokinů (72 %), neutropenie (71 %), anemie (55 %), muskuloskeletální bolest (52 %), únava (41 %), trombocytopenie (40 %), reakce v místě injekce (38 %), infekce horních cest dýchacích (37 %), lymfopenie (35 %), průjem (28 %), pneumonie (28 %), nauzea (27 %), pyrexie (27 %), bolest hlavy (24 %), kašel (24 %), zácpa (21 %) a bolest (21 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 65 % pacientů, kteří dostávali přípravek TECVAYLI, včetně pneumonie (16 %), COVID-19 (15 %), syndromu z uvolnění cytokinů (8 %), sepse (7 %), pyrexie (5 %), muskuloskeletální bolesti (5 %), akutního poškození ledvin (4,8 %), průjmu (3,0 %), celulitidy (2,4 %), hypoxie (2,4 %), febrilní neutropenie (2,4 %) a encefalopatie (2,4 %). Více viz SmPC. Předávkování: Maximální tolerovaná dávka teklistamabu nebyla stanovena. V klinických studiích byly podávány dávky až 6 mg/kg. Při předávkování je nutno pacienta sledovat s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků, přičemž ihned musí být nasazena příslušná léčba. Název a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie. Registrační čísla: EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml), EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml). Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti 18 měsíců. Velikost balení: 3 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovým uzávěrem a hliníkovým odtrhovacím krytem obsahující 30 mg teklistamabu (10 mg/ml). Velikost balení je 1 injekční lahvička. 1,7 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovým uzávěrem a hliníkovým odtrhovacím krytem obsahující 153 mg teklistamabu (90 mg/ml). Velikost balení je 1 injekční lahvička. Datum poslední revize textu: 14. 10. 2022 Výdej a úhrada léčivého přípravku: Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku (SmPC). SmPC je dostupné na vyžádání na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Walterovo náměstí 329/1, 158 00 Praha 5 – Jinonice; tel.: +420 227 012 227; www.janssen.com/czech
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):49-51 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 49 EDITORIAL Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy https://doi.org/10.36290/far.2023.008 Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy Pavel Anzenbacher Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc Děje, ke kterým dochází při metabolismu léčiv a obecně cizorodých látek, jsou součástí procesů, které spolurozhodují o farmakokinetice léčiva. Patří sem – Absorpce, Distribuce, Metabolismus a Exkrece, zkráceně ADME. Tato zkratka s velkými písmeny se používá často pro charakteristiku farmakokinetiky léčiva. Spolu s toxikologickým hodnocením tyto děje ovlivňují úspěšnost vývoje nových léčiv až z jedné poloviny. V dalším textu si autor dovoluje na začátku stručně a velmi zjednodušeně uvést principy lékových interakcí a nejčastějších dějů při metabolismu léčiv; tento úvod je pravděpodobně pro většinu čtenářů zbytečný, nicméně prosím o trpělivost, protože je možné, že si čtenáři rádi osvěží některá fakta, která jsou úvodem do vlastní problematiky editorialu. Poznání těchto dějů je jedním z úhelných kamenů moderní farmakologie (1). Důvodem je, že metabolismus léčiva má často zásadní úlohu při hodnocení lékových interakcí, které mohou být velmi významné pro volbu farmakoterapie. Interakce léčiv jsou zpravidla děleny na ty, které jsou relativně poznatelné a predikovatelné, tj. interakce léčiv na základě jejich podobného nebo stejného mechanismu účinku, tedy na základě farmakodynamických vlastností léčivých látek. Lékové inkompatibility jsou druhým pólem lékových interakcí, které lze také odhadnout nebo předpovědět se znalostí vlastností lékových forem. Třetím případem jsou interakce léčiv na farmakokinetickém základě. Ty jsou spolu s proteiny, které se na nich podílejí (např. soutěží léčiv o aktivní místo nebo obecně vazebné místo proteinu – enzymu, či receptoru nebo transportující molekuly, případně jiným mechanismem) ve většině skryty už jen vzhledem k tomu, že je struktura většiny interagujících proteinů popsána teprve v posledních letech (2, 3). Rovněž podstata vazebných interakcí léčiv a proteinů je poznávána zhruba posledních padesát let a pro metabolické děje, zejména přeměny léčiv, to platí obzvláště. Metabolismus léčiv probíhá ve většině tkání, typicky v játrech, ve kterých je zprostředkován enzymy. Cílem metabolismu, tedy chemických změn struktury látky, je připravit látku k její exkreci. S většinovým souhlasem odborné veřejnosti je metabolismus obvykle dělen na dvě fáze. V první fázi metabolismu je cizorodá látka nejčastěji (ve více než 75 % případů) hydroxylována. Nejpravděpodobnějším mechanismem (opět z více než 70 %) je, že atom kyslíku potřebný k hydroxylaci je poskytnut z molekuly O2, která je ovšem za účasti enzymů nazývaných cytochromy P450 aktivována, tj. rozštěpena na atom, vstupující do hydroxylace a na atom, tvořící molekulu vody. Je samozřejmě možné, že molekula léčiva již takto „volnou“ hydroxylovou skupinu ve struktuře obsahuje a může přímo vstoupit do spojení (konjugace) ve druhé fázi metabolismu. Přitom je pak „připravená“ molekula léčiva chemickou vazbou spojena s další, vysoce polární, molekulou, resp. zbytkem molekuly, který podstatně zvýší polaritu vzniklého konjugátu a usnadní tak zásadně exkreci konjugovaného léčiva z organismu. Takovým polárním zbytkem molekuly může být řada reziduí, např. sulfát (zbytek kyseliny sírové), glukuronová kyselina (odvozená od glukosy), acetát, glutathion (polární peptid obsahující skupinu – SH) aj. (1). V problematice poznání funkce, mechanismů a zejména klinického významu cytochromů P450 se odehrál od r. 1964 velmi významný pokrok. Lidský genom obsahuje 57 funkčních genů pro tyto enzymy, které mají spolu se syntézami NO analogický způsob vazby hemové skupiny na bílkovinnou část. Z uvedeného počtu se zhruba 10 až 12 proteinů významněji podílí na metabolických přeměnách léčiv a cizorodých látek. Nomenklaturní systém cytochromů P450 (zkráceně CYP z Cytochrome P450) vychází z podobnosti pořadí aminokyselin proteinové části CYPů všech organismů a dělí je na rodiny (s podobností zhruba 40 %), podrodiny (s podobností 55 %) a jednotlivé enzymy. Příkladem může být nejdůležitější CYP pro metabolismus léčiv u člověka (přeměňuje odhadem 40 % léčiv metabolizovaných touto cestou), CYP3A4, který patří do rodiny CYP3 a podrodiny CYP3A, kde je označen číslem 4. U člověka existují ještě formy CYP3A5, CYP3A7 a CYP3A43 (1–3). Jako příklady klinicky významných lékových interakcí je možné vzpomenout opět u této formy CYP její indukovatelnost látkami obsaženými v třezalce tečkované a s tím související rejekce transplantátu u pacientů prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc. Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc pavel.anzenbacher@upol.cz Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2023;37(2):49-51 Článek přijat k publikaci: 15. 5. 2023
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):49-51 / www.klinickafarmakologie.cz 50 EDITORIAL Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy užívajících cyklosporin A zvýšením aktivity CYP3A4 v důsledku indukce, a následným snížením hladiny cyklosporinu, typického substrátu CYP3A4. Příkladem interakcí na základě kompetice, tedy soutěže o aktivní místo tohoto enzymu, může být klasicky zmiňovaná interakce azolů (typicky ketokonazolu) se statiny (např. simvastatinem), vedoucí ke zvýšení plazmatických koncentrací statinu v důsledku obsazení aktivního místa CYP3A4 pevně vázaným azolem. Příkladem z poslední doby může být léková interakce antivirotik k léčbě onemocnění covid-19 (nirmatrelvir, ritonavir) s řadou léčiv (např. klopidogrel, warfarin, dabigatran, statiny, amlodipin, další antihypertenziva) (4). V současné době se pozornost poučené farmakologické veřejnosti zaměřuje rovněž na procesy druhé fáze metabolismu léčiv, zejména na konjugace léčiv se sacharidovými strukturami (typicky UDP-glukuronovou kyselinou), se sulfátem, či glutathionem; stále připomínaná je přítomnost pacientů s variantními alelami thiopurin S-methyltransferázy bránící v metabolismu imunosupresivních a protinádorových léčiv (jako 6-merkaptopurinu a azathioprinu) s důsledky v těžké myelosupresi. Enzymy UDP-glukuronosyltransferázy (název říká, že glukuronová kyselina jako výsostně polární látka je konjugována s léčivy za spotřeby energie), zkráceně UGT, se ukázaly být podobně mnohotvárnými jako CYP. U člověka bylo nalezeno 22 funkčních genů pro tyto enzymy rozdělených do čtyř rodin. Ukázalo se, že enzymy dvou posledních rodin (UGT3 a UGT4) mohou přenášet při konjugaci i jiné sacharidové struktury než glukuronovou kyselinu, ale i jednoduché sacharidy jako glukosu, galaktosu aj. a že tedy správnější a obecnější název pro UGT jsou UDP-glykosyltransferázy (5). A opět, rozdělení podle primární struktury vede k definování rodin, podrodin, forem a charakterizaci variantních forem UGT (allozymů) vznikajících expresí těchto, často defektních alel s nižší, stejnou, vyšší nebo žádnou aktivitou. Na rozdíl od CYP je u UGT veliká substrátová promiskuita, tj. různé formy UGT konjugují (váží) ty samé substráty, např. lorazepam nebo mykofenolát a desvenlafaxin jsou substrátem pěti různých forem UGT, paracetamol nebo ethinylestradiol jsou substrátem šesti, a valproát dokonce sedmi forem (6). Přítomnost allozymů situaci dále komplikuje. Například, podobně jako u CYP2C9, kdy přítomnost variantních alel (CYP2C9*2 a CYP2C9*3) je příčinou tvorby allozymů s jinou, v tomto případě typicky nižší aktivitou při metabolismu warfarinu (1), vede u enzymu UGT2B7 přítomnost variantní alely CYP2B7*2 tentokrát ke tvorbě allozymu několikanásobně aktivnějšího při glukuronidaci morfinu. S tím souvisí vysvětlení zvýšené toxicity kodeinu u nositelů této alely (zejména genotypu UGT2B7*2/*2 tj. s oběma variantními alelami) v důsledku vysoké hladiny 6-glukuronidu morfinu (6). Naproti tomu přítomnost alely 1A4*2 vede k tvorbě allozymu jen s poloviční účinností při glukuronidaci lamotriginu (7). Při současném podání valproátu, metabolizovaného stejným enzymem, může dojít díky lékové interakci obou léčiv k dalšímu snížení tvorby glukuronidu lamotriginu (a ke zvýšení hladiny samotného lamotriginu v krevní plazmě (6)). Známa je i skutečnost, že jedinci s Gilbertovým syndromem (snížená glukuronidace bilirubinu v důsledku varianty UGT1A1*28) vykazují často nižší schopnost glukuronidovat řadu léčiv (6). Příklady vlivu genetických variant pro vybrané alozymy na clearanci některých léčiv jsou uvedeny na Obr. 1. Ovlivnění metabolických pochodů enzymy UGT nemusí vždy vést ke komplikacím a nežádoucím účinkům příslušného léčiva. Příkladem může být skutečnost, že u konzumentů kávy, v důsledku indukce tj. vyšší hladiny UGT1A, dochází k redukci jaterní fibrózy (8). Druhou „superrodinou“ genů a jimi regulovanou množinou enzymů, podílejících se na přeměnách léčiv v procesech druhé fáze metabolismu léčiv, jsou sulfotransferázy (SULT) (9). Jak název říká, jsou to enzymy přenášející zbytek kyseliny sírové, tj. sulfát na molekulu léčiva, resp. na zbytek této molekuly, která byla (ale nemusela) být v předcházejícím kroku (I. fázi metabolismu) upravena ke konjugaci se sulfátem např. hydroxylací za účasti enzymů CYP. U člověka bylo v genomu identifikováno osmnáct genů SULT, z toho třináct funkčních (pět je pseudogenů). Těchto třináct genů přísluší do čtyř genových rodin s podobností primární struktury přinejmenším 45 % (a v rámci podrodin pak s podobností vyšší než 60 %). Odpovídající enzymy mají podobnou prostorovou strukturu, nejvýznamnější je rodina SULT1 se čtyřmi zástupci podrodiny SULT1A. Pravděpodobně nejznámější je 100 1A9*1c 1A9*1l,o,w,v 1A1*28 1A1*28 1A4*3 2B7*2 1A4*3 2B15*2 2B15*2 2B7*2 100 100 100 100 100 100 65 90 125 0 0 105 55 55 105 65 70 0 50 100 150 200 250 300 350 400 clearance relat. vůči wild type Mykofenolát Mykofenolát Mykofenolát Raltegravir Methotrexát Morfin Lamotrigin Lamotrigin Olanzapin Sipoglitazar Oxazepam homozygoti heterozygoti wild type homozygoti heterozygoti wild type 100 100 100 100 0 0 0 0 0 60 65 90 50 50 378 1A9*3 Obr. 1. Vliv genového polymorfismu (resp. alozymů) na clearanci léčiva u významných variant genu pro UGT1A a UGT2B. Upraveno dle (6)
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):49-51 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 51 EDITORIAL Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy enzym SULT1A1, který je nejčetnější formou SULT v játrech a participuje na přenosu sulfátu z fosfoadenosin fosfosulfátu na paracetamol. Sulfatace paracetamolu (acetaminofenu) je druhou nejdůležitější cestou metabolismu paracetamolu po glukuronidaci. V této souvislosti je možné uvést zajímavé zjištění o souvislosti metabolismu léčiv s funkcí střevního mikrobiomu (10). Bylo ukázáno, že může docházet ke kompetici paracetamolu a metabolitu tyrosinu o SULT1A1 a v důsledku pak o snížení sulfatace paracetamolu. Tento děj byl prokázán u jedinců s aktivnější tvorbou p-kresolu (metabolitu tyrosinu) prostřednictvím mikrobiomu bohatého na bakterie rodu Clostridium (Obr. 2). Formy enzymů SULT, stejně jako u forem CYP a UGT, mohou existovat v různých variantách (tedy allozymech), v závislosti na konkrétní variantě (alele) příslušného genu. Pro SULT1A1 platí, že nejaktivnější je allozym SULT1A1*1 (11). Typickým substrátem SULT1A1 je kromě paracetamolu naproxen (přesněji desmethyl naproxen) či tamoxifen (přesněji jeho hydroxylovaný derivát). Forma SULT1A2 je aktivní při sulfataci např. derivátů polycyklických aromatických uhlovodíků (PAH) či opět tamoxifenu, forma SULT1A3 sulfatuje např. metabolity tramadolu, nesteroidních protizánětlivých léčiv i paracetamolu. Forma SULT1B1 je mj. aktivní při metabolismu flavonoidů, lignanů a opět PAH. SULT1C2 participuje při metabolismu a detoxikaci zplodin hoření při kouření tabáku a cigaret i psychoaktivních látek. Vyskytuje se jako čtyři alloenzymy, lišící se aktivitou. Do metabolismu tamoxifenu zasahuje rovněž SULT1E1 a SULT2A1 se svými allozymy. SULT2B1 preferuje jako substráty steroidy včetně cholesterolu. Příklady známých substrátů enzymů SULT lze nalézt v publikacích (9, 11). K lékovým interakcím u enzymů SULT dochází podle stejného principu jako u CYP a UGT při kompetici léčiv o aktivní místo enzymu; podobně jako u enzymů a proteinů uvedených výše, může docházet i zde k lékovým interakcím v důsledku indukce některých forem enzymu látkami jako u SULT1A1 fenobarbital, derivát benzenu TCPOBOP (aktivací receptoru CAR), u SULT2A1 prostřednictvím rifampicinu, ale i vlivem látek z třezalky tečkované (hyperforin) anebo polychlorovanými bifenyly (cestou receptoru PXR), ale i fibráty (přes receptory PPARalfa) a deriváty vitaminu D (via VitD receptor, VDR). V poslední době se zájem o enzymy metabolismu léčiv, a to platí v současnosti o enzymy UGT a SULT, rozšiřuje o hledání souvislostí aktivit těchto enzymů s progresí onkologických onemocnění. Ukazuje se, že aktivity enzymů determinují jak schopnost látky metabolizovat (včetně eliminace léčiv), tak i ovlivňovat průběh onkogenních procesů a vstupovat do regulace hladin steroidů a bioaktivních lipidů (9, 12). Je zřejmé, že je stále poznání těchto dějů a role uvedených enzymů neúplné a nedostatečné a možnosti k rozšíření těchto znalostí, včetně aplikací umělé inteligence k vyhledávání souvislostí, jsou otevřené. I když je zde jistý a oprávněný optimismus, je snad na místě připomenout slova prof. Chodounského, autora první české učebnice farmakologie z r. 1903, že „…vysvítá jasně z podaných všeobecných údajů, v jak intimním jest poměru chemická povaha látek s účinkem fysiologickým a vzpomeneme-li na mnohotvárné jejich fysikální vlastnosti a uvážíme-li mezery našeho vědomí, neodvážíme se pronášeti jakoukoliv hypotésu o nějakých jednotných zákonech…“ (13). LITERATURA 1. Anzenbacher P, Chládek J. Farmakokinetika. In: Švihovec J, Bultas J, Anzenbacher P, Chládek J, Příborský J, Slíva J, Votava M, editoři. Farmakologie. Praha: Grada. 2018; 35-96. 2. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimete the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet. 1997;32(3):210-268. 3. Guengerich FP. Inhibition of cytochrome P450 enzymes by drugs – Molecular basis and practical applications. Biomol Ther (Seoul). 2022;30(1):1-18. doi: 10.4062/biomolther.2021.102. 4. Abraham S, Nohria A, Neilan TG, et al. Cardiovascular drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2022;80(20):1912-1924. 5. Meech R, Hu DG, McKinnon RA, et al. The UDP-glycosyltransferase (UGT) superfamily: New members, new functions, and novel paradigms. Physiol Rev. 2019;99:1153-1222. 6. Stingl JC, Bartels H, Viviani R, et al. Relevance of UDP- -glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol Tharap. 2014;141:92-116. 7. Petrenaite V, Öhmann I, Jantzen FPT, et al. Effect of UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17 and ABC1B polymorphisms on lamotrigine metabolism in Danish patients. Epilepsy Res. 2022;182:106897. 8. Landerer S, Kalthoff S, Strassburg CP. UDP-glucuronosyltransferases mediate coffee-associated reduction of liver fibrosis in bile duct ligated humanized transgenic UGT1A mice. Hepatobilliary Surg Nutr. 2021;10(6):766-781. 9. Kurogi K, Rasool M, Alherz FA, et al. Sult genetic polymorphisms: physiological, pharmacological and clinical applications. Expert Opinion Drug Metab Toxicol. 2021;20(21):767-784. 10. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, et al. Pharmacometabonomic identicication of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci US. 2009;106(34):14728-14733. 11. Isvoran A, Peng Y, Ceauranu S, et al. Pharmacogenetics of human sulfotransferases and impact of amino acid exchange on Phase II drug metabolism. Drug Discovery Today. 2022;27(11):1-13. 12. Allain EP, Rouleau M, Lévesque E, et al. Emerging roles for UDP-glucuronosyltransferases in drug resistence and cancer progression. Br J Cancer. 2020;122:1277-1287. 13. Chodounský K. Farmakologie. Praha: Bursík a Kohout. 1905;30. Obr. 2. A: Metabolismus paracetamolu – vlevo tvorba glukuronidu, vpravo vznik sulfátu; B: tvorba kresolu a sulfátu kresolu z aminokyseliny tyrosinu. Obě sulfatace probíhají za účasti stejné formy, SULT1A1. Upraveno podle (10)
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):52-58 / www.klinickafarmakologie.cz 52 PŮVODNÍ PRÁCE Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii https://doi.org/10.36290/far.2023.009 Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii Mária Kolesárová1, Anita Vassová1, Dana Marcinčáková1, Ján Kyselovič1, 2, Andrea Gažová3 1Katedra farmakológie a toxikológie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Košice, Slovenská republika 2V. interná klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského a Univerzitná nemocnica Bratislava, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika 3Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava, Slovenská republika Crohnova choroba (MC – morbus Crohn) je chronické zápalové ochorenie gastrointestinálneho traktu neznámeho pôvodu charakterizované obdobiami relapsu a remisie. Cieľom štúdie bola analýza farmakologickej terapie MC u dospelých a pediatrických pacientov prostredníctvom preskripcií na Slovensku za rok 2021. Údaje boli získané z Národného centra zdravotníckych informácií Slovenskej republiky. Počet preskripcií predstavoval 21 834 preskripčných záznamov (PZ), z ktorých 988 (4,53 %) bolo pre pediatrických pacientov (do 18 rokov) a 20 846 (95,47 %) pre dospelých pacientov. Zo získaných PZ boli vyhodnotené vek a pohlavie pacientov, predpísané liečivá na liečbu MC u dospelých a pediatrických pacientov vrátane biologických liečiv. Z vyhodnotených výsledkov preskripcie vyplýva, že MC na Slovensku najčastejšie postihuje mužskú populáciu. Najčastejší výskyt MC sa zaznamenal v pediatrickej populácii od 11 do 17 rokov a u mladých dospelých do 45 rokov. Farmakologická analýza ukázala, že v terapii MC bol preferovaný konvenčný terapeutický prístup vo forme aminosalicylátov, imunosupresív a kortikosteroidov v pediatrickej aj dospelej populácii pacientov. Biologická liečba bola predpisovaná v pediatrickej populácii na úrovni 10,83% a u dospelých pacientov na úrovni 14,91 %. Z biologických liečiv sa najčastejšie aplikovali liečivá ako adalimumab a infliximab ako u detí, tak aj u dospelých pacientov. Preskripciu liečiv mohli ovplyvniť viaceré faktory, medzi ktoré patrí aktivita a rozsah ochorenia, dostupnosť liečiva a jeho spôsob podávania, preferencie a compliance pacienta či finančná náročnosť liečby. Kľúčové slová: Crohnova choroba, terapia, detská populácia, dospelá populácia. Analysis of Crohn´s disease pharmacotherapy in the child and adult population Crohn’s disease (MC – morbus Crohn) is a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract of unknown origin characterized by periods of relapse and remission. The aim of the study was the analysis of pharmacological therapy of MC in adults and pediatric patients through prescription in Slovakia for the year 2021. The data were obtained from the National Center for Health Information of the Slovak Republic. The number of prescriptions represented 21 834 prescription records (PZ), of which 988 (4.53 %) were PZ for pediatric patients (up to 18 years) and 20 846 (95.47%) for adult patients. Information such as the age and gender of the patients, the drugs prescribed for the treatment of MC in adults and pediatric patients, including biological drugs in the therapy of MC, were evaluated from the obtained PZ. The evaluated prescription results show that MC in Slovakia most often affects the male population. The most frequent occurrence of MC was recorded in the pediatric population from 11 to 17 years old and in young adults up to 45 years old. Pharmacological analysis showed that the conventional therapeutic approach in the form of aminosalicylates, immunosuppressants and corticosteroids was preferred in the therapy of MC in both pediatric and adult patient populations. Biological treatment was prescribed in the pediatric population at the level of 10.83 % and in adult patients at the level of 14.91 %. Of the biological drugs, drugs such as adalimumab and infliximab were most often used in both children and adult patients. The prescription of drugs could be influenced by several factors, among which are the activities and extent of diseases, the availability of drugs and its method of administration or patient preferences and compliance, or the financial year of treatment. Key words: Crohn´s disease, therapy, pediatric population, adult population. RNDr. Mária Kolesárová, PhD. Katedra farmakológie a toxikológie, UVLF, Košice maria.kolesarova@uvlf.sk Cit. zkr: Klin Farmakol Farm 2023;37(2):52-58 Článek přijat redakcí: 11. 5. 2023 Článek přijat k publikaci: 2. 6. 2023
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):52-58 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 53 PŮVODNÍ PRÁCE Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii Úvod Crohnova choroba (MC – morbus Crohn) patrí spolu s ulceratívnou kolitídou (UC – ulcerative colitis) medzi chronické zápalové choroby gastrointestinálneho traktu (IBD – inflammatory bowel diseases), ktoré sú charakterizované obdobiami remisie a relapsu (1, 2). MC je typická fokálnym, nepravidelným, transmurálnym či granulomatóznym zápalom, ktorý môže zasiahnuť ktorúkoľvek časť tráviacej trubice. Najčastejšie postihuje terminálne ileum a hrubé črevo (3). V 20. storočí sa IBD vyskytovali hlavne v západných krajinách Severnej Ameriky, Európy a Oceánie. Od roku 1990 bola incidencia IBD v západných krajinách stabilizovaná, ale prevalencia zostala vysoká. Týmto ochorením trpí 2,6 miliónov ľudí v Európe a 1,2 milióna ľudí v Severnej Amerike (1). Avšak v 21. storočí sa IBD stáva globálnym ochorením so zvyšujúcou sa incidenciou v nových industrializovaných krajinách Ázie, Južnej Ameriky a Afriky. Z toho vyplýva, že zvyšujúca sa globálna incidencia IBD prináša nové výzvy pre systémy zdravotnej starostlivosti na celom svete, keďže ide o zložité a nákladné ochorenie (4). Toto ochorenie postihuje aj detí, aj dospelých. V priemere 25 % pacientov s IBD je diagnostikovaných pred 18. rokom (1). MC sa v detstve vyskytuje dvakrát častejšie ako UC na rozdiel od dospelých pacientov, u ktorých je častejšie diagnostikovaná UC. Deti majú zvýšené riziko extraintestinálnych prejavov ochorenia, ako sú neskorší rast, strata telesnej hmotnosti, anémia a kĺbové postihnutie. MC u detí do 15 rokov sa častejšie vyskytuje u chlapcov ako u dievčat (5). Včasná diagnostika MC a dosiahnutie skorej remisie má pozitívny vplyv na normálny rast a vývoj dieťaťa (1). Súčasné etiologické dôkazy naznačujú, že MC môže vzniknúť z komplexnej súhry medzi genetickou predispozíciou, poruchami črevného imunitného systému a faktormi prostredia vrátane fajčenia, cvičenia, stravovania, dojčenia, liekov a hygieny, avšak príčina choroby zostáva neznáma (6, 7). Predpokladá sa, že tieto faktory menia funkciu epitelovej bariéry, ktorá narúša vrodený aj adaptívny imunitný systém a črevnú mikroflóru. Diagnostika MC sa zakladá na anamnéze a fyzikálnych vyšetreniach, dominantne na kolonoskopii, zobrazovacích metódach vrátane magnetickej rezonancie, endoskopii, histológii a laboratórnych vyšetreniach (8). Súčasná liečba zápalových ochorení čriev zahŕňa užívanie kortikosteroidov, aminosalicylátov, imunomodulačných a biologických liekov (9). Aminosalicyláty sú liekom prvej voľby na vyvolanie a udržanie remisie pri ľahkej až stredne ťažkej MC. Do tejto skupiny liečiv patria sulfasalazín a mesalazín (10). Kortikosteroidy sa aplikujú na liečbu akútnych exacerbácií stredne ťažkej až ťažkej MC. Bežne používanými kortikosteroidmi sú prednizón, hydrokortizón, metylprednizolón, a budezonid. Kortikosteroidy zmierňujú zápal a môžu viesť k indukcii remisie aktívnej MC. Obvykle sa predpisujú, keď sú zlúčeniny kyseliny 5-aminosalicylovej (ASA) neúčinné (10). Medzi klasické imunosupresívne liečivá na liečbu MC patrí azatioprín (AZA), 6-merkaptopurín (6-MP), metotrexát (MTX), cyklosporín-A a takrolimus. Metotrexát sa naďalej využíva na indukciu a udržanie remisie pri MC, azatroprín sa často indikuje na udržanie remisie pri MC aj UC. Vzhľadom na oneskorený nástup účinku sa využívajú hlavne ako udržiavacia terapia (11). Neadekvátna odpoveď na konvenčnú terapiu vrátane kortikosteroidov a imunomodulátorov indukuje predpisovanie biologických látok. Podľa miesta zásahu v zápalovej kaskáde môžeme rozdeliť biologické preparáty používané v liečbe MC do štyroch skupín: anti-TNFα liečivá, inhibítory adhezívnych molekúl, anti-IL-12/IL-23 monoklonálne protilátky a inhibítory intracelulárnych cytoplazmatických tyrozínkinázových enzýmov Janus kinázy (JAK) (12, 13). Anti-TNFα liečivá sú monoklonálne protilátky blokujúce prozápalový cytokín tumor necrosis factor α (TNFα), ktorý je výrazne zvýšený v lamina propria v tenkom a hrubom čreve pacientov s MC (14). Do tejto skupiny liečiv patrí infliximab (IFX), adalimumab (ADA), certolizumab pegol. Uvedené liečivá sa ukázali ako účinné v terapii pacientov s aktívnou MC s indukciou trvalej klinickej a endoskopickej remisie bez steroidov (15). Na Slovensku sú anti-TNFα látky IFX a ADA, schválené FDA alebo EMA, v súčasnosti jedinými biologickými látkami, ktoré sa využívajú na liečbu MC u detí a dospievajúcich. Pri MC dochádza k chronickému zápalu gastrointestinálneho traktu v dôsledku migrácie zápalových mediátorov do cieľových orgánov. Je charakterizovaný infiltráciou lymfocytov v intestinálnej lamina propria a proces migrácie lymfocytov pri MC je regulovaný interakciou niekoľkých integrínov s tkanivovo špecifickými adhéznymi molekulami. Preto boli ako nové možnosti terapie MC vyvinuté liečivá so zameraním na adhéziu s lymfocytmi (16). Do tejto skupiny liečiv patrí plne humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 vedolizumab (VDZ), ktorá selektívne inhibuje interakciu medzi a4p7 integrínom a adhezívnou molekulou bunkovej adhéznej molekuly-1 (MAdCAM-1). Zabraňuje translokácii lymfocytov z krvi do zapáleného črevného tkaniva, čo vedie k zníženiu lokálneho zápalu (17). Účinnosť a bezpečnosť VDZ sa hodnotila u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou UC a MC. Podľa dostupných štúdií môže byť VDZ účinnou liečbou u pediatrických pacientov s IBD, ktorí nereagujú, netolerujú alebo u ktorých nastáva strata účinnosti pri iných terapiách vrátane antagonistov TNF-α (18). Keďže dráha interleukínu IL-23 zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze MC podporovaním patologickej reakcie Th17, zacielenie na IL23 je pri tomto ochorení terapeuticky účinné (19). Do využívanej skupiny biologických liečiv patrí ustekinumab, ktorý je monoklonálnou protilátkou zameranou na podjednotku p40 IL-12/IL-23. Je schválený na liečbu stredne závažnej až závažnej MC u dospelých (19). Medzi inhibítory JAK patrí napr. upadacitinib a tofacitinib. Inhibícia JAK vedie k modulácii imunitnej a zápalovej odpovede (20). Tofacitinib, inhibítor JAK, preukázal účinnosť pri UC a bol schválený na liečbu pacientov so stredne ťažkou až ťažkou UC. Naopak, štúdie u pacientov s MC boli sklamaním, pretože nebolo možné dosiahnuť klinickú remisiu v príslušných klinických štúdiách fázy II. Následne bol klinický vývoj tofacitinibu pri MC prerušený (21). Upadacitinib je selektívny inhibítor JAK-1 schválený na liečbu reumatoidnej artritídy a nedávno aj UC. Štúdie fázy II dokázali, že upadacitinib vyvoláva endoskopickú remisiu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou MC. Chýbajú však reálne údaje. V skupine medicínsky refraktérnych pacientov s MC viedla liečba upadacitinibom k subjektívnej a objektívnej odpovedi u 25 % pacientov a 42 % pacientov. Dokonca aj pri dávkach, ktoré sa považujú za nižšie, ako sa v súčasnosti skúmajú pre MC, sa upadacitinib spájal s priaznivým pomerom prínosu a rizika (13).
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):52-58 / www.klinickafarmakologie.cz 54 PŮVODNÍ PRÁCE Analýza farmakoterapie Crohnovej choroby v pediatrickej a dospelej populácii Ciele práce Cieľom štúdie bola analýza preskripcie liečiv v terapii MC v dospelej a pediatrickej populácii za rok 2021 na Slovensku. Metodika práce Výsledky boli získané z Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) Slovenskej republiky. NCZI poskytlo všetky záznamy o preskripcii liekov na diagnózu K50–K50.9 Crohnova choroba podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb 10 (MKCH 10) za rok 2021, čo predstavovalo 21 834 preskripcií. Pojem preskripcia predstavuje 1 preskripčný záznam (PZ). Z 21 834 PZ bolo 988 preskripcií pre pediatrických pacientov (do 18 rokov) a 20 846 preskripcií pre dospelých pacientov. Zo získaných PZ pre MC za rok 2021 boli vyhodnotené informácie ako vek a pohlavie pacientov, predpísané liečivá na liečbu MC u dospelých a pediatrických pacientov vrátane biologických liečiv používaných na terapiu MC. Pri spracovaní informácií boli dodržané všetky zásady o ochrane osobných údajov pacientov. Informácie získané z NCZI sa zaznamenali do tabuľkového procesora Microsoft Excel 2017, v ktorom boli jednotlivé PZ spracované do tabuliek a následne z nich vytvorené grafy s percentuálnym vyhodnotením výsledkov. Výsledky Vek a pohlavie pacientov Celkový počet preskripcií pri diagnóze K50–K50.9 Crohnova choroba podľa MKCH 10 bol v roku 2021 na Slovensku 21 834. Z celkového počtu preskripcií bolo 988 (4,53 %) predpísaných pre pediatrickú populáciu a 20 846 (95,47 %) pre dospelých pacientov. MC najčastejšie postihuje mužské pohlavie vo všetkých pediatrických vekových kategóriách (Graf 1). U dospelých vo vekovej kategórii od 18 do 55 rokov sa MC sa vyskytovala prevažne u mužov. Nad 56 rokov bola častejšia prevalencia MC u žien. Najviac preskripcií na MC bolo vo veku 36 až 45 rokov (Graf 2). Analýza farmakoterapie Z 988 PZ na MC pre pediatrických pacientov boli najčastejšie predpisované imunosupresíva (22,27 %) a aminosalicyláty (17 %) (Graf 3). Okrem terapie na MC boli u pacientov predpisované aj ostatné liečivá (34,11 %), ktoré zahŕňali antibiotiká, antimykotiká, antihistaminiká, laxatíva, inhibítory protónovej pumpy, spazmolytiká, prokinetiká, antianemiká, multienzýmy, minerálne doplnky, antidiaroické mikroorganizmy, erytrocyty a plazma, parasympatomimetiká, hepatoprotektíva. Z konkrétnych liečiv bol v terapii MC u detí najčastejšie predpísaným liečivom azatioprín (22,27 %) a mesalazín (16,19 %), z glukokortikoidov hlavne prednizón (12,96 %). V prípade biologickej liečby sa najčastejšie predpisoval IFX (4,76 %) a ADA (5,06 %) (Graf 4). Graf 1. Percentuálne zloženie preskripcií podľa pohlavia a veku u pediatrických pacientov MC Graf 2. Percentuálne zloženie preskripcií podľa pohlavia a veku u dospelých pacientov MC 7,08 13,67 13,69 8,85 5,21 3,48 0,9 4,68 8,92 10,11 7,44 5,28 1,78 0,38 0,15 8,38 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18–25 rokov 26–35 rokov 36–45 rokov 46–55 rokov 56–65 rokov 66–75 rokov 76–85 rokov 86– dospelí pacienti (%) ženy muži Graf 3. Prehľad farmakoterapeutických skupín predpísaných u pediatrických pacientov s MC 17 15,79 22,27 10,83 34,11 0 5 10152025303540 Aminosalicyláty Glukokortikoidy Imunosupresíva Biologické liečivá Ostatné liečivá (%)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=