PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE V PRAXI Importance and safety of magnesium supplementation in pregnancy. To supplement or not? Současné trendy v terapii bolesti u popálených pacientů. Opioidní, neopioidní a nefarmakologické ovlivnění bolesti Biologické účinky pomocných látek používaných u intravenózně podávaných léčiv PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vazebné síly: typy interakcí léčiv s molekulovými cíli v organismu SDĚLENÍ Z PRAXE Role studijního koordinátora v klinickém výzkumu ve zdravotnických zařízeních – popelka mezi experty v klinických studiích? www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 38 | 2024 Klinická farmakologie a farmacie 2024 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 90 OBSAH Obsah PŮVODNÍ PRÁCE 92 Zuzana Mačeková, Veronika Tomášová, Katarína Pajerová, Peter Takáč, Ondrej Šimandl, Eva Kmoníčková, Ivan Vaňo, Mária Göböová Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru HLAVNÍ TÉMA – FARMAKOTERAPIE V PRAXI 100 Kristína Podolská, Dana Mazánková, Mária Göböová Importance and safety of magnesium supplementation in pregnancy. To supplement or not? 107 Júlia Bartková, Dušana Selecká, Anna Príbojová, Dominika Miklišová, Bohumil Bakalář, Břetislav Lipový Současné trendy v terapii bolesti u popálených pacientů. Opioidní, neopioidní a nefarmakologické ovlivnění bolesti 112 Jitka Rychlíčková, Lenka Součková Biologické účinky pomocných látek používaných u intravenózně podávaných léčiv … nenechte si ujít aktuální informace o možnostech medicínského vzdělávání FACEBOOK https://www.facebook.com/ SolenMedicalEducation/ @SolenMedicalEducation LINKEDIN https://www.linkedin.com/ company/solen-medical-education/ #solenmedicaleducation X https://twitter.com/ MedicalSolen @MedicalSolen ODEMČENÉ AKTUÁLNÍ ČLÁNKY PŘEHLED O VZDĚLÁVACÍCH AKCÍCH UPOZORNĚNÍ NA ZVÝHODNĚNÉ CENY SOUTĚŽE O VSTUPENKY NA KONGRESY INFORMACE O ON LINE KURZECH NOVINKY V E SHOPU … a mnoho dalšího
www.klinickafarmakologie.cz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 91 OBSAH Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava, PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D., Brno Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Olomouc, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE ROČNÍK 38, 2024, ČÍSLO 3 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: JUDr. Klára Černošková, cernoskova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 233 340 201 Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. Registrace MK ČR pod číslem E 7223 ISSN 1803-5353 (online) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 118 Marta Kučerová Vazebné síly: typy interakcí léčiv s molekulovými cíli v organismu SDĚLENÍ Z PRAXE 124 Šárka Selvekerová, Michaela Hanáková, Regina Demlová, Kateřina Nebeská, Helena Krist, Martin Dušek, Naděžda Puškařová, Pavla Nevolová, Petra Brandejsová, Hana Doležalová, Karin Cvikliková, Johana Krempová, Lenka Součková Role studijního koordinátora v klinickém výzkumu ve zdravotnických zařízeních – popelka mezi experty v klinických studiích?
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / www.klinickafarmakologie.cz 92 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Zuzana Mačeková1, Veronika Tomášová2, Katarína Pajerová3, Peter Takáč4, Ondrej Šimandl5, 6, Eva Kmoníčková5, Ivan Vaňo7, Mária Göböová7 1Katedra lekárenstva a sociálnej farmácie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice 2Lekáreň Benu, Košice 3Nemocničná lekáreň, Fakultná nemocnica Nitra, Nitra 4Katedra farmakológie a toxikológie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice 5Ústav farmakologie, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 6EUC Lékárna Praha, Poliklinika Malešice, Praha 7Interná klinika, Fakultná nemocnica Nitra, Nitra Úvod: Podávanie kombinovaného lieku nirmatrelvir/ritonavir súbežne s kardiovaskulárnymi liekmi má množstvo liekových interakcií, ktoré môžu viesť k zlyhaniu farmakoterapie chronických ochorení. Pred indikáciou tohto lieku je preto nevyhnutné vyhodnotiť riziko interakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť pri aktuálnej chronickej farmakoterapii. Cieľ: Identifikácia liekových interakcií nirmatrelviru/ritonaviru s liekmi užívanými na liečbu kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus 2. typu v chronickej farmakoterapii, zhodnotenie rizika potenciálnych liekových interakcií a sumarizácia klinicky významných interakcií a tým prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie. Metodika: Štúdia prebiehala vo verejných lekárňach a na Infekčnej klinike Fakultnej nemocnice Nitra. Celkovo bolo 150 posudzovaných liekov v kombinácii s nirmatrelvirom/ritonavirom. Liekové interakcie sme overovali pomocou údajov v SmPC a liekových databáz Lexicomp a Liverpool COVID-19 drug interactions checker. Výsledky: Z celkového počtu posudzovaných liekov (N = 150) až 31,3% vykazovalo interakcie rôznej závažnosti. Kardiovaskulárne lieky tvorili 35 % a antidiabetiká 4,7 %. 25 % liekových interakcií kardiovaskulárnych liekov vyžadovalo úpravu dávky alebo monitorovanie NÚL. 7,7 % bolo závažných interakcií, pri ktorých je daný liek kontraindikovaný, 67,3 % z posudzovaných liekov nevykazovalo žiadne klinicky významné interakcie. Pri 42,9 % antidiabetík je potrebné monitorovať klinický stav pre možný výskyt NÚL. Záver: Podávanie nirmatrelviru/ritonaviru je limitované vysokou prevalenciou liekových interakcií. Táto práca sumarizuje všetky klinicky významné interakcie a má prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie v dôsledku interakcií. Kľúčové slová: nirmatrelvir/ritonavir, interakcie liekov, kardiovaskulárne lieky, diabetes 2. typu, lekárenská starostlivosť. Evaluation of drug-drug interactions in patients with cardiovascular disease and type 2 diabetes while receiving nirmatrelvir/ritonavir Introduction: Co-administration of the nirmatrelvir/ritonavir with cardiovascular medications has a number of drug interactions that can lead to failure of pharmacotherapy for chronic diseases. It is therefore essential to evaluate the risk of interactions that may occur with current chronic pharmacotherapy before indicating this drug. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 https://doi.org/10.36290/far.2024.015 Článek přijat redakcí: 7. 5. 2024 Článek přijat k tisku: 11. 9. 2024 PharmDr. Zuzana Mačeková, PhD. zuzana.macekova@urlf.sk
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 93 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Aim: To identify drug interactions of nirmatrelvir/ritonavir with medication for cardiovascular disease and type 2 diabetes in chronic pharmacotherapy, to assess the risk of potential drug-drug interactions, and to summarize clinically relevant interactions and thereby contribute to the reduction of the risk of adverse effects of pharmacotherapy. Methods: The study was performed in public pharmacies and at the Infectious Diseases Clinic of the University Hospital Nitra. A total of 150 drugs in combination with nirmatrelvir/ritonavir were assessed. Drug interactions were validated using SmPC data and the Lexicomp and Liverpool COVID-19 drug interactions checker databases. Results: Of the total number of drugs assessed (N=150), 31.3% showed interactions of variably different severity. 35% of the drugs were cardiovascular and 4.7% antidiabetic drugs. Of the drug interactions, 25% required dose adjustment or monitoring of therapy, 7.7% were severe interactions in which the drug was contraindicated, and 67.3% showed no interactions. For 42.9% of antidiabetic drugs, patients’ clinical status needs to be monitored for the possible occurrence of drug adverse events. Conclusion: Administration of nirmatrelvir/ritonavir is limited by the high prevalence of drug-drug interactions. This paper summarizes all clinically relevant interactions and is intended to contribute to reducing the risk of adverse drug therapy effects due to interactions. Key words: nirmatrelvir/ritonavir, drug interactions, cardiovascular medication, type 2 diabetes, pharmaceutical care. Úvod Prebiehajúca pandémia ochorenia COVID-19 spôsobená vírusom SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrom Coronavirus 2) predstavuje vážne ohrozenie verejného zdravia miliónov ľudí v krajinách po celom svete (1). V posledných rokoch sme boli svedkami rozvoja ochorenia COVID-19, čo spolu s vysokou prevalenciou kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus 2. typu viedlo k neočakávaným zmenám zdravotného stavu jednotlivcov a obrovskej záťaži zdravotných systémov po celom svete. Kardiovaskulárne ochorenia, ako aj diabetes mellitus 2. typu, resp. ich vzájomná kombinácia vyúsťujúca do klinického stavu označovaného ako metabolický syndróm, sú významným rizikovým faktorom pre zhoršenie priebehu ochorenia COVID-19 do závažnej formy vyžadujúcej hospitalizáciu a následnú intenzívnu starostlivosť (2–4). Navyše sa preukázal negatívny vplyv metabolického syndrómu na kognitívne funkcie starších pacientov (5–7) na podklade prebiehajúceho chronického zápalu. Tento zápal môže ďalej komplikovať liečbu pacientov predovšetkým v skorých štádiách infekcie COVID-19 v domácom prostredí. Kardiovaskulárne ochorenia a diabetes mellitus 2. typu vyžadujú dlhodobú chronickú farmakoterapiu a práve pacienti s týmito ochoreniami sú ohrození polypragmáziou a následne zvýšeným rizikom liekových interakcií s antivirotikami indikovanými ambulantným aj hospitalizovaným pacientom s ochorením COVID-19. Nirmatrelvir/ritonavir sa indikuje na liečbu ochorenia COVID-19 u dospelých, ktorých stav nevyžaduje podpornú liečbu kyslíkom a u ktorých je prítomný aspoň jeden rizikový faktor progresie do závažného priebehu COVID-19 (Tab. 1). V indikovaných prípadoch sa môže podať aj hospitalizovaným pacientom. Jeho účinnosť proti vírusu SARS-CoV-2 sa preukázala viacerými štúdiami (8–10). Tento liek môže indikovať všeobecný lekár pre dospelých alebo lekár v inom špecializačnom odbore. Liečba sa má podľa Metodického usmernenia MZ SR (2023) začať čím skôr, do 5 dní od nástupu prvých príznakov. V Českej republike sú indikačné kritériá pre preskripciu a úhradu tohto lieku obdobné. Antivirotickú účinnosť kombinovaného lieku zabezpečuje prítomnosť dvoch liečiv – nirmatrelviru a ritonaviru. Nirmatrelvir je peptidomimetický inhibítor hlavnej proteázy SARS-CoV-2 (Mpro), ktorý zabraňuje replikácii vírusu (11, 12). Ritonavir je HIV-1 proteázový inhibítor, ktorý priamo neovplyvňuje SARSCoV-2 vírus, ale pôsobí ako silný inhibítor CYP3A4, čím blokuje metabolizmus nirmatrelviru a potenciuje jeho antivirotickú účinnosť (11, 13). Ritonavir inhibuje CYP3A4, 2D6 a P-glykoproteín a tým zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných týmito enzýmovými systémami. Práve inhibícia CYP ritonavirom je podkladom pre vznik početných liekových interakcií, ktoré môžu viesť k zlyhaniu farmakoterapie chronických ochorení. Pred indikáciou kombinovaného lieku je nevyhnutné vyhodnotiť riziko liekových interTab. 1. Rizikové faktory pre rozvoj závažného priebehu ochorenia COVID-19 (Metodické usmernenie MZ SR č. Z023313, 2023) Rizikové faktory pre rozvoj závažného priebehu ochorenia COVID-19 Vek > 60 rokov Obezita a BMI > 35 kg/m2 Pacienti s artériovou hypertenziou v štádiu pokročilých orgánových komplikácií Pacienti s chronickým ochorením pľúc s chronickou respiračnou insuficienciou a s exacerbáciami vyžadujúcimi hospitalizáciu v minulosti Pacienti s renálnym zlyhaním (CKD G3) Pacienti s DM 1. typu alebo DM 2. typu s pokročilými chronickými komplikáciami Pacienti s chronickým ochorením pečene v štádiu cirhózy alebo pokročilej fibrózy a prejavmi hepatálnej insuficiencie okrem prípadov vysoko pokročilej fibrózy pečene so stupňom fibrózy F4 Pacienti s ťažkou formou Parkinsonovej choroby a inými neurologickými ochoreniami s rizikom respiračného zlyhania pri ochorení COVID-19 Pacienti s chronickým srdcovocievnym ochorením v štádiu srdcového zlyhávania alebo s významnou kardiálnou dekompenzáciou v minulosti Imunokompromitovaní pacienti so závažnou poruchou imunity alebo pacienti s rizikom závažného priebehu infekcie ochorenia COVID-19 na základe rozhodnutia lekára (napr. pacienti s Downovým syndrómom a obezitou, pacienti na aktívnej hematoonkologickej liečbe, pacienti po orgánových transplantáciách alebo po transplantáciách krvotvorných buniek, pacienti so zle kontrolovanou infekciou HIV, pacienti na imunosupresívnej liečbe) CKD G3 – mierne až stredne znížená glomerulárna filtrácia (štádium G3a) a stredne až výrazne znížená glomerulárna filtrácia (štádium G3b)
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / www.klinickafarmakologie.cz 94 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru akcií, ktoré sa môžu vyskytnúť pri aktuálnej chronickej farmakoterapii. SmPC nezahŕňa všetky potenciálne rizikové lieky vykazujúce liekové interakcie. Klinická prax si vyžaduje doplnenie ďalších údajov o bezpečnosti farmakoterapie COVID-19 pri kombinácii s chronicky užívanými liekmi (14). Celkový manažment farmakoterapie pacienta predchádza nežiaducim účinkom liekových interakcií. V našej práci sme sa zamerali na riziko a riešenie potenciálnych interakcií nirmatrelviru/ritonaviru s liekmi na kardiovaskulárne ochorenia a s perorálnymi antidiabetikami. Vplyv na enzýmové systémy CYP odznieva približne 72 hodín od poslednej dávky daného lieku, keď dochádza k obnoveniu pečeňových systémov (11). Ak je nutné prerušiť chronickú farmakoterapiu počas podávania nirmatrelviru/ritonaviru, liek sa do terapie opäť môže nasadiť až po uplynutí tohto času. Cieľ práce Analýza farmakoterapie dospelých pacientov s akútnym ochorením COVID-19 z hľadiska výskytu liekových interakcií medzi liekom nirmatrelvir/ritonavir a liekmi užívanými v chronickej farmakoterapii hypertenzie, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu. Zhodnotenie rizika potenciálnych interakcií a vytvorenie prehľadu potenciálnych interakcií kombinovaného antivirotika nirmatrelvir/ritonavir s liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém a perorálnymi antidiabetikami. Vypracovať sumár potenciálnych interakcií z rôznych zdrojov kombinovaného antivirotika nirmatrelvir/ritonavir s liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém a antidiabetikami. Sumarizáciou všetkých klinicky významných interakcií prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie v dôsledku interakcií. Metodika práce Štúdia prebiehala od 1. 9. 2023 do 31. 12. 2023 v ôsmych verejných lekárňach a na Infekčnej klinike vo Fakultnej nemocnici Nitra. Liekové interakcie sme analyzovali na základe údajov v SmPC; licencovanej liekovej databáze Lexicomp a voľne dostupnej liekovej databáze tzv. Liverpool COVID-19 drug interactions checker (LDICH) (15). Do štúdie bolo zaradených celkovo 108 pacientov vo veku od 39 do 85 rokov, s priemerným vekom 71,45 rokov (± SD 72,5 rokov), s chronickou farmakoterapiou kardiovaskulárnych ochorení a/alebo diabetes mellitus 2. typu, ktorým bol súčasne indikovaný liek nirmatrelvir/ritonavir na liečbu ochorenia COVID-19. Respondenti s neúplnou liekovou anamnézou boli vylúčení (N = 34). Demografické údaje a liekovú anamnézu sme získali z dispenzačných záznamov lekárenských softvérov (WinLSS a NRSYS) verejných lekární a z nemocničného informačného systému Xanta, ktoré poskytovali lekárenskú a ústavnú starostlivosť zaradeným respondentom. Výsledky V štúdii sme posudzovali celkovo 150 liečiv, ktoré sa súčasne užívali s nirmatrelvirom/ ritonavirom. Z toho 31,3 % (N = 47) vykazovalo liekové interakcie rôznej závažnosti (potenciálne slabá lieková interakcia, stredne závažná alebo závažná lieková interakcia) a 68,7 % nevykazovalo žiadne interakcie. Tretinu všetkých interagujúcich liekov (35 %; N = 52) tvorili lieky na kardiovaskulárne ochorenia a 4,7 % perorálne antidiabetiká. Zo všetkých posudzovaných liekov uvedených v tejto práci sme mali možnosť overiť potenciálne liekové interakcie s nirmatrelvirom/ritonavirom pri 11,3 % (N = 17) liečiv podľa údajov SmPC a 98,7 % (N = 148) podľa uvedených liekových databáz. Z liekov používaných na terapiu kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus 2. typu sme celkovo identifikovali 25 % potenciálnych liekových interakcií (N = 13), ktoré si vyžadovali úpravu dávkovania a/alebo monitorovanie NÚL (Tab. 2). Závažné interakcie (7,7 %; N = 4), pri ktorých sa vyžaduje vysadenie interagujúceho lieku alebo použitie alternatívneho antivirotika, uvádza Tabuľka 3. Z kardiovaskulárnych liekov 67,3 % (N = 33) nevykazovalo žiadne liekové interakcie s nirmatrelvirom/ritonavirom (Tab. 4). Dve liečivá (3,8 %), molsidomín a trimetazidín, sa v uvedených databázach nenachádzali. Z perorálnych antidiabetík tri liečivá vykazovali potenciálnu liekovú interakciu s nirmatrelvirom/ ritonavirom (Tab. 2). Diskusia Výskyt liekových interakcií u dospelých pacientov s chronickou farmakoterapiou kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus 2. typu pri súčasnom podávaní nirmatrelviru/ritonaviru je častý a môže spôsobiť významné farmakoterapeutické problémy (12, 16–18). U našich pacientov sme identifikovali interakcie tohto lieku s kardiovaskulárnymi liekmi v 35 %, zväčša pri liekoch z ATC skupín kardiaká a antitrombotiká. Výsledky sú porovnateľné s publikovanou štúdiou (16), v ktorej bol výskyt týchto liekových interakcií na úrovni 38,4 %. Napriek krátkemu podávaniu nirmatrelviru/ritonaviru je riziko liekových interakcií vysoké z hľadiska ovplyvnenia účinnosti liečby základného ochorenia aj ochorenia COVID-19. V tejto skupine liekov 7,7 % liekových interakcií patrí medzi klinicky závažné, ktoré vyžadujú vysadenie interagujúceho lieku alebo použitie alternatívneho antivirotika (Tab. 3). Rivaroxaban je podľa SmPC a liekových databáz silne interagujúci liek, preto sa jeho súbežné užívanie s nirmatrelvirom/ritonavirom neodporúča a je potrebné zvoliť vhodnejšie antivirotikum. Publikovaná prehľadová práca odporúča vysadiť rivaroxaban 24 – 36 hodín pred nasadením tohto kombinovaného lieku alebo podanie alternatívneho antikoagulancia (napr. enoxaparínu). Rivaroxaban sa môže znovu nasadiť najskôr 3 dni po ukončení terapie nirmatrelvirom/ ritonavirom (19). Podľa autorov dvoch súčasných štúdií zníženie dávky rivaroxabanu na 10 mg/deň postačuje na udržanie počas terapie týmto liekom a výrazne sa tak zníži riziko krvácania (19, 20). V prípade podávania antiarytmík (propafenón, amiodarón, flekainid, donedarón, chinidín) aj malé zmeny plazmatických koncentrácií liečiva môžu spôsobiť závažné arytmie (19). Súbežné podávanie týchto liečiv s nirmatrelvirom/ritonavirom je preto kontraindikované podľa všetkých dostupných údajov (SmPC, liekové databázy LDICH a Lexicomp). Amiodarón má biologický polčas 20 – 100 dní, čo neumožňuje prerušiť jeho podávanie a nasadiť uvedený kombinovaný liek. V prípade ivabradínu je biologický polčas 2 – 11 hodín. V oboch prípadoch je nutné zvážiť iné antivirotikum (19).
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 95 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Tab. 2. Liekové interakcie, pri ktorých sa odporúča monitorovať klinický stav pacienta MONITOROVACIA TABUĽKA POTENCIÁLNE LIEKOVÉ INTERAKCIE, PRI KTORÝCH SA ODPORÚČA MONITOROVAŤ KLINICKÝ STAV PACIENTA Nirmatrelvir/ ritonavir + Liekové interakcie podľa databáz: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SmPC Paxlovidu1 LDICH2 Lexicomp3 Antidiabetiká Giklazid Neuvádza Pri 5-dňovom podávaní N/R sa interakcia neočakáva Bez INT Ponechať FT bez zmeny, resp. monitorovať glykémiu 2Monitorovať glykémiu a v prípade potreby ↑ dávku gliklazidu Pri podávaní ritonaviru ≥ 10 dní hrozí potenciálne ↓ koncentrácie gliklazidu Glimepirid Neuvádza Pri 5-dňovom podávaní N/R sa interakcia neočakáva Bez INT Ponechať FT bez zmeny, resp. monitorovať glykémiu 2Monitorovať glykémiu a v prípade potreby ↑ dávky glimepiridu Pri podávaní ritonaviru ≥ 10 dní hrozí potenciálne ↓ koncentrácie glimepiridu Glipizid Neuvádza Pri 5-dňovej terapii N/R sa interakcia neočakáva Bez INT Ponechať FT bez zmeny, resp. monitorovať glykémiu 2Monitorovať glykémiu a v prípade potreby ↑ dávku glipizidu Pri podávaní ritonaviru ≥ 10 dní hrozí potenciálne ↓ koncentrácie glipizidu Vhodná alternatíva perorálnych antidiabetík – t.j. liečivá bez známej interakcie2): akarbóza, alogliptín, dapagliflozín, dulaglutid, emagliflozín, exenatid, inzulín, linagliptín, liraglutid, metformín, semaglutid, sitagliptín, tirzepatid, vildagliptín. Pri 5-dňovej liečbe N/R sú vhodné aj ďalšie liečivá: kanagliflozín, gliklazid, glimepirid, glipizid, pioglitazón, rosiglitazón, tolbutamid. Antiagreganciá, antitrombotiká Dabigatran ↑ koncentrácia dabigatranu, čo vedie k ↑ riziku krvácania Súčasné podávanie ↑ cmax a AUC dabigatranu, čo predstavuje ↑ riziko krvácania Starostlivo monitorovať terapiu pre možné ↑ sérových koncentrácií dabigatranu a výskyt NÚL 2↓ dávky podľa klinického stavu; pri dg. AFIB: pri počiatočnej dávke 2 × 150 mg, ↓ dávku na 2 × 110 mg (pri renálnej insuf. 2 × 75 mg) pri počiatočnej dávke: 2 × 110 mg: 1) ďalej ↓ dávku dabigatranu, resp. 2) prechod na KAS (pri nízkom riziku VAT), 3) zvážiť prechod na LMWH (pri vysokom riziku) 3Vyhnúť sa súčasnému podávaniu v prípade zhoršených obličkových funkcií (CrCl 30 ml/min pri AFIB; CrCl menej ako 50 ml/min pri ostatných indikáciách) ↓ dávku dabigatranu, resp. zvážiť alternatíve liečivá Návrat k dabigatranu: najskôr 3 dni po ukončení liečby N/R Warfarín Potenciálne ↓ koncentrácie warfarínu, ktoré môžu viesť k ↓ antikoagulačného účinku Ritonavir ↑, resp. ↓ koncentrácie warfarínu. Pozn. warfarín je zmesou dvoch enantiomérov, ktoré sa metabolizujú rôznou cestou): R-warfarín (cez CYP1A2 a 3A4). S-warfarín (CYP2C9). Ritonavir inhibuje CYP3A4 zároveň však indukuje CYP 1A2 a CYP2C9. Môže dôjsť k zmenám v účinnosti warfarínu Monitorovať terapiu pre možné zmeny sérových koncentrácií warfarínu 1, 2, 3Warfarín nevysadzovať. Odporúča sa monitorovať antikoagulačné parametere (INR) Vhodná alternatíva warfarínu a dabigatranu – t. j. liečivá bez známej interakcie2): argatrobán, ASA, dalteparín, enoxaparín, fondaparín, heparín, prasugrel, tiklopidín, streptokináza, tinzaparín, (pri 5-dňovom užívaní N/R aj dipyridamol). Klopidogrel Neuvádza Potenciálne ↓ účinku klopidogrelu, ↓ AUC a cmax aktívneho metabolitu klopidogrelu pri súčasnom podávaní N/R N/R môže ↓ sérovú koncentráciu klopidogrelu, čím ↓ jeho protidoštičkové účinky Pri krátkodobom užívaní N/R je možné tolerovať ↓ účinku klopidogrelu (napr. u pacientov, u ktorých je nasadený klopidogrel pre intoleranciu KAS, alebo ak sa užíva mimo kritického obdobia po zavedení koronárneho stentu – t. j. po šiestich týždňoch od zavedenia stentu) Nepodávať N/R u vysokorizikových pacientov, napr. 6 týždňov po zavedení koronárneho stetnu! Nepodávať N/R u vysokorizikových pacientov (napr. 6 týždňov po zavedení stentu), je potrebné zvážiť prechod na prasugrel alebo zvoliť iné antivirotikum Vhodná alternatíva klopidogrelu – t. j. liečivá bez známej interakcie2): prasugrel. Kardiaká Izosorbid mononitrát Neuvádza Podávanie N/R 5 dní: inhibítory CYP3A4 môžu ↓ produkciu NO z izosorbid mononitrátu Vzhľadom na krátkodobé podanie N/R nie je potrebná úprava dávky 2Odporúča sa monitorovať klinický efekt izosorbid mononitrátu 2Odporúča sa monitorovať klinický efekt izosorbid mononitrátu N/R inhibuje CYP3A4 → môže ↓ produkciu NO a ↓ klinický efekt izosorbidu Diuretiká Indapamid Neuvádza Indapamid je extenzívne metabolizovaný CYP. Pri súčasnom užívaní N/R môže dôjsť k ↑ plazmatických koncentrácií indapamidu Bez INT 2Úprava dávky nie je potrebná. Sledovať príznaky hypotenzie, v prípade výskytu dočasne pozastaviť užívanie indapamidu Vhodná alternatíva indapamidu – t.j. liečivá bez známej interakcie2): ambrisentán, amilorid, benazepril, bendroflumetiazid, bumetanid, kandesartan, kaptopril, chlórtalidón, cilazapril, klonidín, dopamín, enalapril, epoprostenol, eprosartan, fosinopril, furosemid, glycerol trinitrát, hydralazín, hydrochlorotiazid, iloprost, lisnopril, metyldopa, metolazón, moxonidín, nikorandil, olmesartan, perindopril, quinalapril, ramipril, selexipag, nitroprusid sodný, spironolaktón, telmisartan, trandolapril, xipamid.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / www.klinickafarmakologie.cz 96 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Bez liekových interakcií Potenciálne slabá lieková interakcia (menej závažné s nízkou pravdepodobnosťou) Stredne závažná lieková interakcia, pri ktorej sa odporúča starostlivé monitorovanie pacienta Závažná lieková interakcia, pri ktorej sa odporúča liečivu vyhnúť a/alebo kontraindikácia Blokátory kalciového kanála Amlodipín Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, očakáva sa ↑ plazmatickej koncentrácie amlodipínu Amlodipín je metabolizovaný CYP3A4, preto sa predpokladá ↑ plazmatických koncentrácií pri súčasnom podávaní s ritonavirom Očakáva sa ↑ plazmatickej koncentrácie amlodipínu a prehĺbenie hypotenzie a toxicity liečiva 2Odporúča sa monitorovať terapeutické a nežiaduce účinky (monitorovať krvný tlak a výskyt závratov a edému). Podľa potreby ↓ dávku na 50%, resp. dočasne prerušiť liečbu amlodipínom. Návrat k pôvodnej dávke, resp. opätovné nasadenie amlodipínu sa odporúča najskôr o 3 dni po ukončení liečby N/R Nitrendipín Neuvádza Nitrendipín je metabolizovaný cestou CYP3A4. Súčasné podávanie s ritonavirom môže ↑ koncentrácie nitrendipínu Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, môže ↑ sérové koncentrácie nitrendipínu a prehĺbiť hypotenziu a ↑ toxicitu liečiva 2Monitorovanie hypotenzie, závratov, edémov. V prípade potreby dočasne pozastaviť užívanie, opäť sa môže nasadiť 3 dni po ukončení liečby N/R Pozn.: Aj ostatné liečivá zo skupiny blokátorov kalciového kanála (diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, nitrendipín, verapamil) vykazujú interakčný potenciál vo vzťahu k nirmatrelviru/ritonaviru, pri ich užívaní je potrebné monitorovať klinický stav pacienta.1 Liečivá ovplyvňujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém Irbesartan Neuvádza Irbesartan je metabolizovaný glukuronidáciou a oxidáciou predovšetkým cestou CYP2C9. Ritonavir je slabý induktor CYP2C9 a môže znížiť expozíciu irbesartanom Bez INT 2Nie je potrebná úprava dávky Valsartan Neuvádza Valsartan je substrátom pečeňových transportných systémov: OATP1B1 a MRP2. Plazmatické koncentrácie valsartanu sa môžu ↑ v dôsledku inhibície týchto transportérov ritonavirom Bez INT 2Odporúča sa monitorovať krvný tlak pacienta pre potenciálne prehĺbenie hypotenzie. Redukcia dávky pre krátkosť podávania ritonaviru nie je nutná. V prípade výskytu výraznej hypotenzie sa odporúča valsartan vysadiť Vhodná alternatíva valsartanu – t.j. liečivá bez známej interakcie2): ambrisentan, amilorid, benazepril, bendroflumetiazid, bumetanid, kandesartan, kaptopril, chlórtalidón, cilazapril, klonidín, dopamín, enalapril, epoprostenol, eprosartan, fosinopril, furosemid, glyceroltrinitrát, hydralazín, hydrochlorothiazid, eloprost, lisinopril, metyldopa, metolazón, moxonidín, nicorandil, olmesartan, perindopril, quinapril, ramipril, selexipag, nitroprusid sodný, spironolaktón, telmisartan, trandolapril, xipamid. Pri 5-dňovom podaní N/R možno použiť i: azilsartan, minoxidil, treprostinil. Hypolipidemiká Atorvastatín Odporúča sa používať naj↓ možné dávky atorvastatínu/ rosuvastatínu Atorvastatín je metabolizovaný CYP3A4, predpokladá sa ↑ jeho plazmatických koncentrácií pri súčasnom podávaní s N/R N/R môže ↑ sérovú koncentráciu atorvastatínu a tým aj ↑ výskyt NÚL (rabdomyolýza, myalgia, myopatia) 1, 2Odporúča sa prerušiť podávanie atorvastatínu pred začatím užívania N/R. Znova je možné nasadiť 3 dni po ukončení terapie antivirotikom. V prípade, že je podávanie nevyhnutné, odporúča sa redukovať dávku na 10 mg/deň. Návrat k pôvodnému dávkovaniu je možný 3 dni po ukončení liečby antivirotikom Rosuvastatín Pri súčasnom podávaní s ritonavirom môže dôjsť k ↑ účinku rosuvastatínu, pravdepodobne z dôvodu INT na úrovni inhibície transportérov Metabolizmus rosuvastatínu nezávisí od CYP3A4, avšak bolo pozorované ↑ expozície pri súčasnom užívaní s ritonavirom, pravdepodobne z dôvodu interakcie na úrovni inhibície transportérov N/R môže ↑ sérovú koncentráciu rosuvastatínu a tým ↑ riziko NÚL (rabdomyolýza, myalgia, myopatia) 1, 2, 3Vynechanie rosuvastatínu počas liečby N/R, alebo ak je užívanie rosuvastatínu potrebné, je nevyhnutná redukcia dávky na 10 mg/deň Vhodná alternatíva atorvastatínu a rosuvastatínu – t.j. liečivá bez známej interakcie2): alirokumab, benzafibrát, klofibrát, evolokumab, fenofibrát, rybí olej, fluvastatín, ikosapentetyl, inklisiran, ω-3 mastné kyseliny, pitavastatín, pravastatín Pri 5-dňovom podávaní N/R možno kombinovať s kyselinou bempedoovou. Pozn.: V prípade, že je indikovaná terapia inhibítormi HMG-CoA-redkutázy, odporúčajú sa liečivá pravastatín a fluvastatín, pretože ich metabolizmus nezávisí od CYP3A4 a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú.1 Ezetimib Neuvádza Indukciou UGTs ritonavirom môže dôjsť k ↓ plazmatických koncentrácií ezetimibu (metabolizuje sa glukuronidáciou cez UGTs 1A1 a 1A3, menej významne UGTs 2B15 a 2B7) Bez INT 2Vzhľadom na to, že indukcia glukuronidácie dosiahne maximálny efekt po niekoľkých dňoch, nie je potrebná úprava dávky 2Krátkodobé podávanie N/R nevyžaduje úpravu dávky AFIB – atriálna fibrilácia, AUC – plocha pod krivkou, cmax – maximálna plazmatická koncentrácia, CrCl – klírens kreatinínu, CYP – cytochróm P450, FT – farmakoterapia, INR – medzinárodný normalizovaný pomer, INT – interakcia, KAS – kyselina acetylsalicylová, LDICH – Liverpool COVID-19 drug interactions checker, LMWH – nízkomolekulárne heparíny, MRP2 – multidrug resistance-associated protein 2, NO – oxid dusnatý, N/R – kombinácia nirmatrelvir/ritanovir, NÚL – nežiaduci účinok liekov, OATP1B1 – transportér organických aniónov 1B1, SmPC – súhrn charakteristických vlastností lieku, TH – terapia, UGTs – uridin-5´-difosfo-glukuronosyltransferáza, VAT – venózny/arteriálny trombembolizmus Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1; Liverpool COVID-19 drug interactions checker2; Lexicomp3. Tab. 2. Liekové interakcie, pri ktorých sa odporúča monitorovať klinický stav pacienta – pokračování
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 97 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru Cielený manažment liekových interakcií pri súbežnom užívaní antikoagulancií a nirmatrelviru/ritonaviru je efektívny nástroj na predchádzanie farmakoterapeutickým problémom (21). Odporúčané riešenia interakcií warfarínu, dabigatranu, rivaroxabanu sa zhodujú v oboch používaných liekových databázach. Z hľadiska bezpečnosti sa odporúča monitorovať INR pri liečbe warfarínom ďalšie 2 týždne po ukončení liečby nirmatrelvirom/ritonavirom (19). Statíny sa z viacerých dôvodov stávajú najširšie indikovanými liekmi v klinickej praxi. V našom súbore užívalo nirmatrelvir/ ritonavir spolu so statínom 41,2 % pacientov, čo je porovnateľné s publikovanými prácami (22, 23). V štúdiách sa uvádza ich priaznivý vplyv na priebeh ochorenia COVID-19, a preto autori odporúčajú v tejto liečbe pokračovať, resp. iniciovať liečbu statínmi (24, 25). Liečba atorvastatínom a rosuvastatínom si vyžaduje úpravu dávkovania (19, 24). Prerušenie liečby Tab. 3. Závažné liekové interakcie alebo kontraindikácie, pri ktorých sa vyžadujú zásadné intervencie, zmena farmakoterapie INTERVENČNÁ TABUĽKA Nirmatrelvir/ ritonavir + Liekové interakcie podľa: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SmPC Paxlovidu1 LDICH2 Lexicomp3 Antiagreganciá, antitrombotiká Rivaroxaban Inhibícia CYP3A4 a P-gp vedie k ↑ plazmatickým koncentráciám a ↑ farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, → ↑ riziko krvácania Neužívať súčasne! Inhibícia CYP3A4 a P-gp – ↑ plazmatické koncentrácie rivaroxabanu a ↑ riziko krvácania Neužívať súčasne! Inhibícia CYP3A4 a P-gp – ↑ plazmatické koncentrácie rivaroxabanu a ↑ riziko krvácania 1Podľa SmPC sa neodporúča súbežné používanie N/R u pacientov užívajúcich rivaroxaban. Odporúča sa prerušiť podávanie rivaroxabanu a zvážiť iné antivirotikum 2Zvážiť iné antivirotikum Pri AFIB prechod na edoxaban 30 mg. Pri vysokom riziku venózneho/arteriálneho trombembolizmu – zvážiť prechod na LMWH, pri nízkom riziku prechod na KAS, možno aj redukovať dávku na 10 mg pri normálnych obličkových funkciách u geriatrických pacientov sa odporúča vyhnúť podávaniu rivaroxabanu napriek normálnym obličkovým funkciám, 3Súčasne užívanie sa neodporúča Vhodná alternatíva rivaroxabanu – t. j. liečivá bez známej interakcie s N/R2): argatroban, KAS, dalteparín, enoxaparín, fondaparín, heparín, prasugrel, tiklopidín, streptokináza, tinzaparín, (pri 5-dňovom užívaní N/R aj dipyridamol). Kardiaká Ivabradín Súbežné používanie s ivabradínom je kontraindikované z dôvodu možnej bradykardie alebo porúch vodivosti Neužívať súčasne! Podávanie ivabradínu je KI so silnými inhibítormi CYP3A4. Vysoké riziko bradykardie Súčasné podávanie je kontraindkované pre možné zvýšenie sérových koncentrácií ivabradínu a vysoké riziko rozvoja bradykardie a hypotenzie 1, 2, 3Použiť alternatívne antivirotikum Propafenón Súčasné používanie ritonaviru pravdepodobne vedie k ↑ plazmatických koncentrácií amiodarónu, dronedarónu, flekainidu, propafenónu a chinidínu = kontraindikácia Neužívať súčasne! Propafenón je metabolizovaný CYP2D6 a menej CYP1A2 a 3A4. Súčasné podávanie s ritonavirom môže ↑ plazmatické koncentrácie propafenónu a ↑ riziko arytmie Súčasné podávanie je KI z dôvodu ↑ plazmatických koncentrácií propafenónu a vysokého rizika výskytu arytmií 1, 2, 3Použiť alternatívne antivirotikum Hypolipidemiká Simvastatín Očakáva sa, že inhibítory HMG-CoA reduktázy vysoko závislé od metabolizmu CYP3A4 (lovastatín, simvastatín) budú mať výrazne ↑ plazmatické koncentrácie, keď sa užívajú súbežne s ritonavirom. To môže predurčovať pacientov k myopatiám vrátane rabdomyolýzy. Kombinácia týchto liekov je KI Neužívať súčasne! Simvastatín je metabolizovaný CYP3A4. Súčasné podávanie môže výrazne ↑ plazmatické koncentrácie simvastatínu a významne sa ↑ výskyt závažných NÚL vrátane myopatie a rabdomyolýzy Súčasné podávanie je kontraindikované pre možné ↑ sérových koncentrácií simvastatínu 2, 3Ukončiť podávanie simvastatínu aspoň 12 hod. pred začatím liečby N/R. Návrat k podávaniu simvastatínu je možný 3 – 5 dní po ukončení terapie N/R (pre významnú interindividuálnu variabilitu v inhibícii CYP3A4) Vhodná alternatíva simvastatínu – t. j. liečivá bez známej interakcie2): alirokumab, benzafibrát, klofibrát, evolokumab, fenofibrát, rybí olej, fluvastatín, ikosapentetyl, inklisiran, ω-3 mastné kyseliny, pitavastatín, parvastatín. Pri 5-dňovom podávaní N/R možno kombinovať s kyselinou bempedoovou. AFIB – atriálna fibrilácia, CYP – cytochróm P 450, HMG-CoA – hydroxymetylglutaryl koenzým A, KAS – kyselina acetylsalicylová, KI – kontraindikácia, LDICH – Liverpool COVID-19 drug interactions checker, LMWH – nízkomolekulárne heparíny, NÚL – nežiaduci účinok lieku, N/R – kombinácia nirmatrelvir/ritanovir, P-gp – P-glykoproteín, SmPC – súhrn charakteristických vlastností lieku Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1; Liverpool COVID-19 drug interactions checker2; Lexicomp3
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / www.klinickafarmakologie.cz 98 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru statínmi zníži riziko toxicity v dôsledku liekových interakcií bez dopadu na klinický stav pacienta (18). Citovaná štúdia uvádza, že statíny, kortikosteroidy a blokátory kalciového kanála sú najčastejšie interagujúce skupiny liekov s nirmatrelvirom/ritonavirom (23). Odporúča sa monitorovať najmä starších pacientov s polypragmáziou (26). Pri chronickom užívaní simvastatínu je podľa SmPC i podľa použitých liekových databáz súbežná liečba týmto kombinovaným liekom kontraindikovaná. Toto odporúčanie je v súlade aj so závermi publikovaných štúdií, ktoré preukázali, že krátkodobé prerušenie liečby simvastatínom nemá negatívny vplyv na pacienta. Navyše, benefit dočasného prerušenia podávania simvastatínu jednoznačne prevyšuje nad rizikami spojenými s výskytom liekových interakcií a s nimi spojených NÚL (17, 18). U pacientov s diabetes mellitus 2. typu je nirmatrelvir/ritonavir liekom prvej voľby pre vysoké riziko progresie závažnej formy ochorenia COVID-19 s následnou hospitalizáciou (3, 4). Pacienti zaradení v našom súbore užívali perorálne antidiabetiká, ako gliklazid, glimepirid, glipizid, pri ktorých sa v súlade s odporúčaniami SmPC, liekových databáz aj prehľadovej štúdie odporúča kontrola glykémie v dôsledku indukcie CYP2C9 ritonavirom (27). V prípade užívania metformínu sa odporúča monitorovať pacientov pre zvýšené riziko rozvoja laktátovej acidózy, a to hlavne pacientov s renálnou a hepatálnou insuficienciou (27). Záver Pre vysoký interakčný potenciál nirmatrelviru/ritonaviru je potrebné rozšíriť informácie o liekových interakciách uvedených v SmPC. V rôznych krajinách už boli vypracované a publikované odporúčania pre manažment týchto liekových interakcií s cieľom predchádzať farmakoterapeutickým problémom u pacientov s chronickou farmakoterapiou. V našich podmienkach doposiaľ nebolo publikované obdobné usmernenie, ktoré by slúžilo ako jednoduchý nástroj na rýchlu orientáciu v klinickej praxi predpisujúcim lekárom, farmaceutom a ďalším zdravotníckym pracovníkom. Včasná identifikácia rizikových kombinácií liekov pritom môže efektívne predchádzať zlyhaniu chronickej farmakoterapie pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu, na druhej strane zaručiť efektívnu antivirotickú liečbu ochorenia COVID-19 u týchto pacientov. LITERATÚRA 1. Majumder J, Minko T. Recent Developments on Therapeutic and Diagnostic Approaches for COVID-19. The AAPS Journal. 2021;23(1):14. 2. Rico-Martin S, Calderón-Garcia JF, Basilio-Fernández B, et al. Metabolic syndrome and its components in patients with COVID-19: Severe acute respiratory syndrome (SARS) and mortality. A systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Dev Dis. 2021;8(12):162. 3. Raeisi T, Mozaffari H, Sepehri N, et al. The negative impact of obesity on occurrence and prognosis of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) disease: a systematic review and meta- -analysis. Eating and weight disorders – Studies on anorexia, bulimia and obesity. 2022;27(3):893-911. 4. Kastora S, Patel M, Carter B, et al. Impact of diabetes on COVID-19 mortality and hospital outcomes from a global perspective: An umbrella systematic review an meta-analysis. Endocrinol Diab Metab. 2022;5(3):e00338. 5. Assuncao N, Sudo FK, Drummond C, et al. Metabolic syndrome and cog-nitive decline in the elderly: A systematic review. PLoS One. 2018;13(3):e0194990. 6. Macekova Z, Fazekas T, Stanko P, et al. Cognitive Sreening within advanced pharmaceutical care in elderly patients with suspected metabolic syndrome. Int J Gerontol. 2022;16:355-360. 7. Macekova Z, Fazekas T, Krivosova M, et al. Indentification of the link between suspected metabolic syndrome and cognitive impairment within pharmaceutical care in adults over 75 years of age. Healthcare. 2023;11(5):718. 8. Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, et al. Effectivness of Paxlovid in Reducing Severe Coronavirus Diseases 2019 and Mortality in High-Risk Patients. Clinical Infectious Diseases. 2022;76(3):e342-e349. 9. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalised Adults with COVID-19. N J Eng Med 2022;386(15):1397-1408. 10. Dormuth CR, Kim JD, Fisher A. Nirmatrelvir-Ritonavir and COVID-19 Mortality and Hospitalization Among Patients With Vunerability to COVID-19 Complicatoins. JAMA Network Open. 2023;6(10):e2336678. 11. Súhrn charakteristických vlastností lieku Paxlovid. [on-line]. [cited 2024 January 12]. Available from: https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/bezpenos-liekov/vakciny/vakciny-proti-covid-19/paxlovid-dokumenty?page_id=5792. 12. Săndulescu O, Apostolescu CG, Preotescu LL, et al. Therapeutic developments for SARS-CoV-2 infection – Molecular mechanisms of action of antivirals and strategies for mitigating resistance in emerging variants in clinical practice. Front Microbiol. 2023;14:1132501. 13. Saravolatz L, Depcinski S, Sharma M. Oral coronavirus disease 2019 antiviral drugs. Clin Infect Dis. 2023;76(1):165-171. 14. Gazdíková K. Možnosti ambulantnej liečby infekcie COVID-19. Via pract. 2022;19(6):252-261. 15. Liverpool COVID-19 Interactions. COVID-19 Drug Interactions. 2024. [cited 2024 January 12]. Available from: https:// www.covid19-druginteractions.org/checker. 16. Cantudo-Cuenca MD, Gutiérrez-Pizarraya A, Pinilla-Fernández, et al. Drug-drug interactions between treatment specific pharmacotherapy and concomitant medication in patients with COVID-19 in the first wave in Spain. Scientific reports. 2021;11(1):12414. 17. Larsen CS. Drug-drug interaction with oral antivirals for early treatment of COVID-19 - Authors’ reply. Int J Infect Dis. 2023;126:181. Tab. 4. Liečivá, ktoré nevykazujú potenciálne liekové interakcie podľa databáz na hodnotenie liekových interakcií2, 3 SUMÁRNA TABUĽKA LIEČIV*, KTORÉ NEVYKAZUJÚ LIEKOVÉ INTERAKCIE S NIRMATRELVIROM/RITONAVIROM2, 3 Antidiabetiká a inzulín linagliptín, inzulín, metformín2, 3 akarbóza, dapagliflozín, empagliflozín, exenatid, dulaglutid, liraglutid, semaglutid, sitagliptín, vildagliptín2 Antiagreganciá, antitrombotiká kyselina acetylsalicylová, dalteparín, nadroparín, prasugrel, tiklopidín2, 3, sulodexid3 Antihypertenzíva moxonidín2, rilmenidín3 Náhrady krvi a plazmatické bielkoviny albumín2 Antianemiká železo, vitamín B12 Diuretiká hydrochlorotiazid, furosemid, spironolaktón2, 3, amilorid, chlórtalidón3 Periférne vazodilatanciá naftydrofuryl3 Vazoprotektíva diosmín, hesperidín3 Betablokátory bisoprolol, betaxolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol2, 3 Liečivá ovplyvňujúce renín-angiotenzínaldosterónový systém enalapril, fosinopril, kaptopril, quinapril, trandolapril2, perindopril, quinapril, ramipril2, 3, kandesartan, telmisartan2, 3 Hypolipidemiká fenofibrát2, 3 Poznámka: *Ide o liečivá, pri ktorých chýba informácia o potenciálnom výskyte liekových interakcií v SmPC Paxlovidu v časti Liekové interakcie1. Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1; Liverpool COVID-19 drug interactions checker2; Lexicomp3.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):92-99 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 99 PŮVODNÍ PRÁCE Hodnotenie liekových interakcií u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a diabetes mellitus 2. typu pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru 18. Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Prescribing Nirmatrelvir-Ritonavir: how to recognize and manage drug-drug interactions. Ann Intern Med. 2022;175:744-746. 19. Abraham S, Nohria A, Neilan TG, et al. Cardiovascular Drug Interactions With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2022;80(20):1912-1924. 20. Wang Z, Chun Young Chan E. Physiologically-based pharmacokinetic modeling-guided dose management of oral anticoagulants when initiating nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) for COVID-19 treatment. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(4):803-807. 21. Vazquez SR, Wilson AS, Witt DM. Management of potential drug-drug interactions with nirmatrelvir-ritonavir and oral anticoagulants: a case series. J Throm Thrombolysis. 2022;54(4):583-586. 22. Ross SB, Bortolussi-Courval É, Hanula R, et al. Drug Interactions With Nirmatrelvir-Ritonavir in Older Adults Using Multiple Medications. JAMA Netw Open. 2022;5(7):e2220184. 23. Gerhart J, Draica F, Benigno M, et al. Real word evidence of the top 100 prescribed drugs in the USA and their potential for drug interactions with nirmatrelvir; ritonavir. The AAPS J. 2023;25:73. 24. Vuorio A, Kovanen PT, Raal F. Cholesterol-lowering drugs for high-risk hypercholesterolemia patients with COVID-19 while on Paxlovid therapy. Future Virol. 2022. doi: 10.2217/fvl-2022-0060. 25. Talasaz AH, Sadeghipour P, Aghakouchakzadeh M, et al. Investigating Lipid-Modulating Agents for Prevention or Treatment of COVID-19. JAAC. 2021;78(16):1635-1654. 26. Haque OI, Mahar S, Hussain S, et al. Pharmacokinetic interaction between verapamil and ritonavir boosted nirmatrelvir: implications for the management of COVID-19 in patients with hypertension. BMJ Case Rep. 2023;16: e252677. 27. Shini Rubina SK, Anuba PA, Swetha B, et al. Drug interaction risk between cardioprotective drugs and drugs used in treatment of COVID-19: A evidence-based review from six databases. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(3):102451.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=