PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Lipid lowering with inclisiran: a single-center experience from Slovakia HLAVNÍ TÉMA – LÉKOVÉ INTERAKCE Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií Lékové interakce DOAC a protizáchvatových léků Interakce léků užívaných k terapii hyperaktivního močového měchýře PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Rozdíly mezi pohlavími – od farmakologie až po metodologii klinického výzkumu Použití terapeutického monitorování hladin antipsychotik druhé generace při individualizaci farmakoterapie schizofrenie Psychedelika v terapii cluster headache www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 39 | 2025 Klinická farmakologie a farmacie 20251 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
Uppsala, Sweden July 01-04 European Drug Utilization Conference 2025 Bridging Data, Policy & Patients in Drug Utilization Research 2025
www.klinickafarmakologie.cz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 3 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 4 Michal Prokeš, Josef Suchopár Slovo úvodem PŮVODNÍ PRÁCE 5 Zuzana Mačeková, Veronika Tomášová, Katarína Pajerová, Mária Kolesárová, Ondřej Šimandl, Eva Kmoníčková, Ján Klimas, Ivan Vaňo, Mária Göböová Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou 14 Stefan Toth, Marianna Barbierik Vachalcova, Adriana Jarolimkova, Martin Sevcik, Tibor Poruban Lipid lowering with inclisiran: a single-center experience from Slovakia HLAVNÍ TÉMA – LÉKOVÉ INTERAKCE 22 Josef Suchopár, Michal Prokeš, Štěpán Suchopár Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií 34 Michal Prokeš, Josef Suchopár Lékové interakce DOAC a protizáchvatových léků 44 Michal Prokeš, Josef Suchopár Interakce léků užívaných k terapii hyperaktivního močového měchýře PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 52 Adriána Papiež, Zora Čechová, Jitka Rychlíčková Rozdíly mezi pohlavími – od farmakologie až po metodologii klinického výzkumu 57 Anna Králová, Petr Potměšil, Miloslav Kopeček Použití terapeutického monitorování hladin antipsychotik druhé generace při individualizaci farmakoterapie schizofrenie 62 Michal Židó, Tomáš Páleníček, Ivana Štětkářová Psychedelika v terapii cluster headache
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 4 SLOVO ÚVODEM Vážené a milé čtenářky, vážení a milí čtenáři, hlavním tématem tohoto čísla jsou lékové interakce. Z velkého množství takových příhod jsme vybrali skupiny léků, pro které byla zjištěna nová fakta, jejichž spotřeba dynamicky narůstá a kde se mění její struktura. Dva z našich článků pojednávají o lékových interakcí přímých orálních antikoagulancií (DOAC). Dávkování DOAC na rozdíl od warfarinu není titrováno, ale je pevně stanoveno. Úprava dávek by měla být prováděna jen v případech, které jsou definovány SmPC a které jsou popsány i v příslušném Praktickém průvodci (Practical Guide) (1, 2), přičemž zohledňován je nejen věk, funkce ledvin a hmotnost pacienta, ale i současné podávání interagujících léků. V určitých případech, kdy interakce může vyvolat předávkování DOAC a kombinace léků není kontraindikována, může být doporučena úprava dávky DOAC, avšak u interakcí vedoucích k poddávkování DOAC žádná úprava dávek není doporučena a je rovnou uplatněn zákaz takové kombinace. To se týká některých protizáchvatových léků, z nichž některé jsou pozoruhodné i tím, že mohou vyvolat jak snížení účinnosti DOAC ve smyslu zvýšení rizika tromboembolických příhod, tak i zvýšení příhod krvácivých (fenytoin). V případě kyseliny valproové se na zvýšení krvácení zřejmě podílí i její antiagregační působení. Ačkoliv SmPC ani jednoho z DOAC kyselinu valproovou nezmiňují, autoři Praktického průvodce považují její podávání s DOAC za kontraindikované. Třetí článek upozorňuje na různorodost lékových interakcí močových spazmolytik, kde v ČR může i praktický lékař vybírat ze dvou možných lékových skupin (anticholinergika a agonisté adrenergních β3 receptorů), přičemž u pacientů rezistentních na tu i onu léčbu lze úspěchu dosáhnout kombinací léků obou skupin. Doufáme, že laskavý čtenář bude z článků čerpat nejen poučení, ale i kousek z té radosti z poznání, se kterou jsme práce sepisovali. V Praze dne 25. 3. 2025 MUDr. Michal Prokeš, PharmDr. Josef Suchopár LITERATURA 1. Táborský M, Kautzner J, Fedorco M, et al. Praktický průvodce Evropské asociace srdečního rytmu pro používá ní přímý ch perorálních antikoagulancií u pacientů s fibrilací síní, verze 2021. Překlad dokumentu připravený Č eskou kardiologickou společ ností. Cor Vasa. 2023;65(Suppl. 1):23-75. 2. Steffel J, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612-1676. Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava, PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D., Brno Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Praha, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE ROČNÍK 39, 2025, ČÍSLO 1 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Hedvika Šlanhofová, slanhofova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 233 340 201 Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. Registrace MK ČR pod číslem E 7223 ISSN 1803-5353 (online) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 5 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Zuzana Mačeková1, Veronika Tomášová2, Katarína Pajerová3, Mária Kolesárová4, Ondřej Šimandl5, 6, Eva Kmoníčková5, Ján Klimas7, Ivan Vaňo8, Mária Göböová8 1Katedra lekárenstva a sociálnej farmácie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice, Slovenská republika 2Lekáreň Benu, Košice, Slovenská republika 3Nemocničná lekáreň, Fakultná nemocnica Nitra, Nitra, Slovenská republika 4Katedra farmakológie a toxikológie, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice, Slovenská republika 5Ústav farmakologie, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha, Česká republika 6EUC Lékárna Praha, Poliklinika Malešice, Praha, Česká republika 7Katedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Bratislava, Slovenská republika 8Interná klinika, Fakultná nemocnica Nitra, Nitra, Slovenská republika Úvod: Kombinovaný liek nirmatrelvir/ritonavir je indikovaný na liečbu ochorenia COVID-19 u vysokorizikových pacientov. Jeho podávanie je však limitované výrazným ovplyvnením enzýmového systému CYP a jeho izoforiem ritonavirom. Ritonavir potencuje účinok súčasne podávaného nirmatrelviru, na druhej strane môže zapríčiniť farmakoterapeutické komplikácie u pacientov s chronickou farmakoterapiou. Cieľ: Identifikovať liekové interakcie nirmatrelviru/ritonaviru s liekmi z rôznych ATC skupín používaných v chronickej farmakoterapii, zhodnotiť riziká potenciálnych liekových interakcií a sumarizovať klinicky významné interakcie a tým prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie. Metodika: Štúdia prebiehala v období od 1. 9. 2023 do 31. 12. 2023 v ôsmich verejných lekárňach a na Infekčnej klinike vo Fakultnej nemocnici Nitra. Liekové interakcie sme analyzovali na základe údajov v SmPC a liekových databázach Lexicomp a Liverpool COVID-19 drug interactions checker. Výsledky: Pri 22 % liečiv sme identifikovali mierne až stredne závažné liekové interakcie s nirmatrelvirom/ritonavirom, ktoré vyžadujú monitorovanie pacienta alebo úpravu dávkovania. 5 % liečiv vykazovalo závažné liekové interakcie (domperidón, tamsulosín, diazepam, kvetiapín, salmeterol), preto sa ich užívanie v tejto kombinácii neodporúča. 73 % liečiv nevykazovalo žiadne interakcie vo vzťahu k nirmatrelviru/ritonaviru. Záver: Podávanie nirmatrelviru/ritonaviru je limitované vysokou prevalenciou liekových interakcií. Táto práca sumarizuje všetky klinicky významné interakcie a má prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie v dôsledku interakcií. Kľúčové slová: nirmatrelvir/ritonavir, interakcie liekov, optimalizácia farmakoterapie, farmaceut. Clinically relevant drug-drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients on chronic pharmacotherapy Introduction: Nirmatrelvir/ritonavir is indicated for the treatment of COVID-19 disease in high-risk patients. Its administration is limited by the significant effect of ritonavir DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 https://doi.org/10.36290/far.2025.018 Článek přijat redakcí: 18. 9. 2024 Článek přijat k tisku: 13. 1. 2025 PharmDr. Zuzana Mačeková, PhD. zuzana.macekova@uvlf.sk
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / www.klinickafarmakologie.cz 6 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou on the CYP enzyme system and its isoforms. Ritonavir potentiates the effect of concomitantly administered nirmatrelvir and it also causes pharmacotherapeutic complications in patients on chronic drug therapy. Aim: To identify drug-drug interactions of nirmatrelvir/ritonavir with drugs from different ATC groups used in chronic pharmacotherapy, to assess the risk of potential drug-drug interactions and to summarize clinically relevant interactions and thereby contribute to the reduction of the risk of adverse effects of pharmacotherapy. Methods: The study was conducted in the period from 1. 9. 2023 to 31. 12. 2023 in eight public pharmacies and at the Infectious Diseases Clinic at the University Hospital Nitra. Drug interactions were analyzed on the basis of data in SmPC and two drug databases called Lexicomp and Liverpool COVID-19 drug interactions checker. Results: We identified mild to moderate drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in 22 % of the drugs, requiring patient monitoring or dosage adjustment. 5 % of the drugs showed severe drug interactions (domperidone, tamsulosin, diazepam, quetiapine, salmeterol), which are not recommended for use in this combination. 73 % of the drugs showed no interactions in relation to nirmatrelvir/ritonavir. Conclusion: Administration of nirmatrelvir/ritonavir is limited by the high prevalence of drug-drug interactions. This study summarizes clinically relevant interactions and may help to reduce the risk of adverse drug effects due to interactions. Key words: nirmatrelvir/ritonavir, drug-drug interactions, pharmacotherapy optimising, pharmacist. Úvod Zavedením novej kombinácie liečiv nirmatrelvir a ritonavir sa rozšírili možnosti ambulantnej terapie ochorenia COVID-19 vysokorizikových pacientov, ktorá je však limitovaná výrazným ovplyvnením enzýmového systému CYP a jeho izoforiem ritonavirom. Ritonavir potencuje účinok súčasne podávaného nirmatrelviru, na druhej strane môže zapríčiniť farmakoterapeutické komplikácie u pacientov s chronickou farmakoterapiou a polypragmáziou (1, 2, 3). Nirmatrelvir/ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, preto jeho súčasné podávanie s liekmi, ktorých metabolizmus je výrazne závislý od tohto izoenzýmu, vedie k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií liečiv, ktoré môže smerovať k závažným až život ohrozujúcim interakciám. Nirmatrelvir/ ritonavir má vysokú afinitu k transportnému systému P-glykoproteínu, na ktorý pôsobí inhibične. Liečivá, ktoré sú jeho substrátmi, môžu vykazovať zvýšenú expozíciu. Pri nich je potrebné zvážiť zníženie dávky a monitorovať účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie. Nirmatrelvir/ritonavir inhibuje CYP2D6 a indukuje glukuronidáciu a oxidáciu cestou CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 a 2C19, čím môže dôjsť k zníženiu systémovej expozície týmto liekom. Účinok na inhibíciu alebo indukciu enzýmových systémov odznieva 72 hodín od poslednej dávky nirmatrelviru/ritonaviru (4). Najčastejšími komorbiditami u pacientov s ochorením COVID-19 sú kardiovaskulárne, metabolické ochorenia a psychické poruchy (5, 6, 7). Liečba chronických ochorení si vyžaduje súbežné užívanie viacerých liečiv a tým narastá riziko liekových interakcií. Včasná identifikácia kombinácie liekov s rizikom interakcie alebo potenciálnych liekových interakcií a ich manažment sú kľúčové aspekty na zachovanie účinnosti a bezpečnosti antivirotickej liečby, ako aj súčasné užívanie farmakoterapie na liečbu chronických ochorení (8). Výskyt liekových interakcií s nirmatrelvirom/ritonavirom možno očakávať pri liečivách, ktoré sa intenzívne metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, majú úzku terapeutickú šírku a ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu. Na správnu interpretáciu liekových interakcií je dôležité zohľadniť kľúčové faktory, ktoré zvyšujú klinickú relevanciu potenciálnej interakcie (9). Pred začatím farmakoterapie kombináciou nirmatrelviru s ritonavirom je potrebná analýza kompletnej liekovej anamnézy pacienta a vyhodnotenie potenciálnych liekových interakcií. Ich správna interpretácia je kľúčová, nakoľko nie všetky sú klinicky významné a nie všetky musia nevyhnutne viesť k poškodeniu zdravia pacienta. Na druhej strane je potrebné zvážiť prínos antivirotickej liečby, ako aj jej riziká spojené s možným výskytom liekových interakcií. V prípade, že sa očakáva výskyt klinicky významných interakcií, je potrebná optimalizácia farmakoterapie pacienta v zmysle prevencie zlyhania farmakoterapie chronických ochorení alebo antivirotickej liečby. Prehľadný postup manažmentu liekových interakcií je zobrazený na obrázku 1 (8, 9). Manažment liekových interakcií pri farmakoterapii nirmatrelvirom/ritonavirom je limitovaný niekoľkými faktormi: obmedzené možnosti na monitorovanie klinického stavu pacienta mimo zdravotníckeho zariadenia, extrapolácia výsledkov klinických štúdií s ritonavirom ako liečivom na dlhodobú terapiu ochorenia HIV, čím údaje nemusia bezprostredne zodpovedať krátkodobému podávaniu ritonaviru pri liečbe ochorenia COVID-19, neúplná lieková anamnéza pacienta pred indikáciou kombinovaného lieku nirmatrelvir/ritonavir a nerozpoznanie potenciálnych liekových interakcií (8, 9). Na zorientovanie sa v problematike liekových interakcií a ich riešení boli v zahraničí vypracované odborné usmernenia určené pre zdravotníckych pracovníkov s cieľom zvýšiť bezpečnosť a účinnosť kombinovanej antivirotickej farmakoterapie podávaním nirmatrelviru/ritonaviru (10–15). U nás doteraz nebolo publikované obdobné odborné odporúčanie. Cieľ práce Analýza farmakoterapie pacientov s akútnym ochorením COVID-19 z hľadiska výskytu liekových interakcií medzi kombinovaným liekom nirmatrelvir/ritonavir a chronicky užívanými liekmi. Vyhodnotenie rizika a úrovne klinickej významnosti potenciálnych interakcií. Vypracovať prehľad potenciálnych interakcií z rôznych zdrojov kombinovaného antivirotika nirmatrelvir/ritonavir s liekmi z rôznych ATC skupín.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 7 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Sumarizáciou všetkých klinicky významných interakcií prispieť k zníženiu rizika nežiaducich účinkov farmakoterapie v dôsledku interakcií. Metodika práce Štúdia prebiehala v období od 1. 9. 2023 do 31. 12. 2023 v ôsmich verejných lekárňach a na Infekčnej klinike vo Fakultnej nemocnici Nitra. Liekové interakcie sme analyzovali na základe údajov v SmPC, licencovanej liekovej databázy Lexicomp (10) a voľne dostupnej liekovej databázy, tzv. Liverpool COVID-19 drug interactions checker (16). Do štúdie sa zaradilo celkovo 108 pacientov s chronickými ochoreniami vo veku od 39 do 85 rokov (priemerný vek 71,45 rokov ± SD 10,2 rokov). U týchto pacientov sa súbežne indikoval liek nirmatrelvir/ritonavir na liečbu ochorenia COVID-19. Respondenti s neúplnou liekovou anamnézou boli vylúčení (N = 34). Demografické údaje a liekovú anamnézu sme získali z dispenzačných záznamov lekárenských softvérov (WinLSS a NRSYS) Obr. 1. Algoritmus manažmentu liekových interakcií pri podávaní kombinovaného lieku nirmatrelvir/ritonavir (spracované podľa 8) Vytvoriť zoznam všetkých aktuálne užívaných liekov (viazaných na lekársky predpis, voľnopredajných, rastlinných prípravkov, vrátane nezákonných látok, näjma opioidov) Overiť liekové interakcie medzi nirmatrelvir/ritonavirom a súčasne užívanými liekmi a prípravkami (www.covid19-druginteractions.org) Manažment liekovej interakcie Klinické rozhodnutie Áno Áno Nie Nie Áno Nasadiť nirmatreivir/ritonavir Môžeme liečivo vysadiť? Lieková interakcia sa neočakáva. Liečivá nepodliehajúce metabolizmu cestou cytochrómu ani transportu cez P-gp (napr. aspirin, lisinopril) Leičivá, ktoré sa metabolizujú enzýmami, ktoré ritonavir indukuje (napr. lamotrigin, glipizid) Slabá interakcia: nevyžaduje sa žiadny zásah. Liečivá čiastočne metabolizované CYP 3A4 s nízkym rizikom vedľajších účinkov vyplývajúcich z liekovej interakcie (napr. buprenorfín, kodeín) Potenciálna interakcia: úprava dávky / monitorovanie pacienta. Liečivá vyžadujúce úpravu dávky alebo konzultáciu s pacientom o možných nežiaducich účinkoch (napr. amlodipin) Liečivá vyžadujúce komplexné monitorovanie (napr. digoxín) Liečivá vyžadujúce prehodnotenie pomeru prínos vs. riziko (napr. onkologická terapia) Nepodávať súčasne! Interakcia sa nedá manažovať (pretrvávajúca indukcia alebo účinok liečiva) – použiť alternatívnu COVID-19 terapiu. Silné induktory CYP 3A4 Liečivá s úzkou terapeutickou šírkou Liečivá s dlhým biologickým polčasom Liečivá senzitívne CYP 3A4/NTI/ senzitívne P-gp (napr. simvastatín) Pozastaviť podávanie interagujúceho liečiva Pozastaviť podávanie interagujúceho liečiva Je možná úprava dávky alebo monitorovanie pacienta? Je dostupné alternatívne liečivo? Úprava dávky a/alebo monitoring Prechod na alternatívne liečivo Môžeme liečivo vysadiť? Nie Áno Nie zvážiť inú antivirotickú liečbu
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / www.klinickafarmakologie.cz 8 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Tab. 1. Liekové interakcie, pri ktorých sa odporúča monitorovať klinický stav pacienta MONITOROVACIA TABUĽKA Nirmatrelvir/ ritonavir + Liekové interakcie podľa databáz: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SPC Paxlovidu1 Covid19-druginteractions.org2 Lexicomp3 Spazmoanalgetické kombinácie Metamizol + pitofenón Neuvádza Súčasné podávanie metamizolu s N/R môže ↑ koncentráciu metamizolu (inhibíciou CYP3A4 ritonavirom) a zároveň ↓ koncentráciu ritonaviru (indukcia CYP3A4 metamizolom) Metamizol ako induktor CYP3A4 môže ↓ sérovú koncentráciu N/R a ↓ antivirotický účinok Vyhnúť sa súčasnému podávaniu metamizolu N/R. Zvoliť alternatívne vhodné analgetikum Vhodná alternatíva: kyselina acetylsalicylová, butalbital, celekoxib, diklofenak, etorikoxib, ibuprofén, indometacín, ketoprofén, meloxikam, nabumetón, naproxén, nimesulid, paracetamol, remifentanyl, tapentadol Urologiká Solifenacín Neuvádza Predpokladá sa ↑ expozície solifenacínom Potenciálne ↑ sérových koncentrácií solifenacínu v dôsledku inhibície CYP3A4 Redukovať dávku solifenacínu na 5 mg/deň. Návrat k pôvodnému dávkovaniu je možný 3 dni po ukončení liečby ritonavirom Vhodná alternatíva: trospium Kortikoidy na systémové použitie Prednizolón Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonaviorom sa odporúča monitorovať terapeutický účinok a NÚ Potenciálne ↑ sérových koncentrácií prednizolónu. Interakcia nie je klinicky signifikantná pri krátkodobom podávaní (≤ 5 dní). Úprava dávkovania nie je potrebná Inhibíciou CYP3A4 môže dôjsť k ↑ sérových koncentrácií prednizolónu. Pri krátkodobom podávaní N/R (≤ 5 dní) sa neočakáva rozvoj NÚ kortikoidov Pri krátkodobom podávaní (≤5 dní) nie je potrebná úprava dávky Betametazón Neuvádza Pri súbežnom užívaní N/R a betametazónu (≥ 10 dní) môže dôjsť k ↑ koncentrácií betametazónu. Pri chronickom užívaní inhalačných kortikoidov (≥ 3 mesiace) v tejto kombinácii hrozí riziko rozvoja Cushingovho syndrómu, resp. adrenálna supresia Môže dôjsť k ↑ sérových koncentrácií betametazónu v dôsledku inhibície CYP3A4. Pri krátkodobom súčasnom podávaní (≤ 5 dní) sa rozvoj NÚ betametazónu neočakáva Monitorovať pacienta pre možný výskyt NÚ kortikoidov. Zvážiť použitie kortikoidov s nižším interakčným potenciálom – prednizón, prednizolón Hydrokortizón ↑ sérové koncentrácie hydrokortizónu (inhibíciou CYP3A4), riziko Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek je pomerne nízke pri krátkodobom podávaní (≤ 5 dní) Monitorovať pacienta pre ↑ výskyt NÚ hydrokortizónu. Úprava dávky nie je potrebná Dexametazón Ritonavir inhibuje CYP3A a je možné ↑ plazmatických koncentrácií dexametazónu. Pri súbežnom používaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča monitorovať terapeutický efekt a NÚ Potenciálne ↑ sérových koncentrácií dexametazónu v dôsledku inhibície CYP 3A4, pri dávke > 16 mg/deň a liečbe N/R ≥ 10 dní. Pri krátkodobom podávaní N/R (≤ 5 dní) je riziko minimálne Potenciálne ↑ sérových koncentrácií dexametazónu v dôsledku inhibície CYP3A4. Pri liečbe N/R v trvaní ≤ 5 dní je riziko rozvoja Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek nízke, je potrebné zvážiť potenciálne prínosy súčasného podávania dexametazónu a silných inhibítorov CYP3A4 oproti riziku systémových NÚ kortikosteroidov Monitorovať NÚ dexametazónu, ak je potrebné, redukovať dávku na polovicu. Návrat k pôvodnému dávkovaniu je možný najskôr 3 dni po ukončení antivirotickej terapie Graf 1. Zastúpenie liekových interakcií podľa ATC skupín 11% 8% 26% 4% 11% 2% 4% 26% 8% 0% A-Tráviaci trakt a metabolizmus B-Krv a krvotvorné orgány C-Kardiovskulárny systém G-Urogenitálny trakt a a pohl. horm. H-Systémové hormonálne liečivá J-Antiinfektíva na systémové použitie M-Muskuloskeletálny systém N-Centrálna nervová sústava R-Respiračný systém V-Vária verejných lekární a z nemocničného informačného systému Xanta, ktoré poskytovali lekárenskú a ústavnú starostlivosť zaradeným pacientom. Výsledky Výskyt liekových interakcií podľa ATC skupín liekov, ktoré užívali naši pacienti, znázorňuje graf 1. Výsledky analýzy liekových interakcií sú spracované v tabuľkách 1 – 3. Zo všetkých posudzovaných liečiv sme pri 22 % identifikovali mierne až stredne závažné liekové interakcie, ktoré vyžadujú monitorovanie pacienta alebo úpravu dávkového režimu. 5 % liečiv vykazovalo závažné liekové interakcie
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 9 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou MONITOROVACIA TABUĽKA Nirmatrelvir/ ritonavir + Liekové interakcie podľa databáz: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SPC Paxlovidu1 Covid19-druginteractions.org2 Lexicomp3 Liečba štítnej žľazy Levotyroxín Pri krátkodobom podávaní ritonaviru (≤ 5 dní) – bez obmedzenia Je potrebné monitorovať TSH aspoň prvý mesiac po začatí a/alebo ukončení liečby ritonavirom Levotyroxín je metabolizovaný dejodináciou a glukuronidáciou. V prípade dlhšieho podávania ritonaviru (> 10 dní) sa predpokladá indukcia glukuronidácie ritonavirom a urýchlenie eliminácie levotyroxínu. Pri súčasnom podávaní ritonaviru a levotyroxínu boli zaznamenané prípady hypotyreoidizmu Potenciálne ↓ terapeutického účinku levotyroxínu, je nutné monitorovať príznaky hypotyreózy. Na dosiahnutie eutyroidného stavu môže byť potrebné ↑ dávky, hoci indukcia metabolizmu levotyroxínu ritonavirom je zanedbateľná pri krátkodobej liečbe (≤ 5 dní) Úprava dávky levotyroxínu nie je nevyhnutná, odporúča sa monitorovať koncentrácie TSH aspoň 1 mesiac po začatí/ukončení liečby ritonavirom Antiinfektíva na systémové použitie Klaritromycín Súbežné podávanie klaritromycínu a ritonaviru u pacientov s normálnou funkciou obličiek nevyžaduje ↓dávky klaritromycínu. Pri podávaní dávok klaritromycínu > 1 g/deň sa neodporúča jeho súbežná liečba ritonavirom Potenciálne ↑ expozície klaritromycínom. Odporúča sa úprava dávky v závislosti od renálnych funkcií Proteázové inhibítory môžu ↓ sérové koncentrácie aktívneho metabolitu klaritromycínu a zároveň ↑ sérové koncentrácie samotného klaritromycínu. Je potrebná úprava dávkovania Ponechať pôvodnú dávku klaritromycínu u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami. Nepodávať dávku > 1 g/deň. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná redukcia dávky (u pacientov s klírensom kreatinínu 30 – 60 ml/min o 50 %, u pacientov pod 30 ml/min až o 75 %). Monitorovať nežiaduce účinky klaritromycínu (predĺženie QT intervalu, ventrikulárna arytmia) Vhodná alternatíva: amikacín, ampicilín, kapreomycín, cefalexín, cefazolín, cefepim, cefotaxím, ceftazidím, ceftriaxón, cefuroxím, chloramfenikol, klofazimín, kloxacilín, cykloserín, dapson, doxycyklín, ertapeném, etambutol, etionamid, flukloxacilín, etambutol, etionamid, flukloxacilín, kyselina fusidová (topické použitie), gentamicín, imipeném/cilastatín, izoniazid, kanamycín, levofloxacín, linezolid, meropeném, metronidazol, moxifloxacín, nitrofurantoin, ofloxacín, para-aminosalicylová kyselina, penicilíny, piperacilín, pyrazinamid, rifaximín, spektinomycín, streptomycín, sulfadiazín, tazobaktám, vankomycín Antiflogistiká a antireumatiká Piroxikam ↓ expozícia piroxikamu z dôvodu indukcie CYP2C9 pri kombinácii s N/R Hoci sa signifikantná interakcia neočakáva, súčasné podávanie je kontraindikované pre možné NÚ piroxikamu (vážny respiračný útlm a hematologické abnormality). Piroxikam je metabolizovaný CYP2C9 a ritonavir je slabý induktor tohto izoenzýmu Bez INT Zvoliť iné antiflogistikum Vhodná alternatíva: kyselina acetylsalicylová, celekoxib, diklofenak, etorikoxib, ibuprofén, indometacín, ketoprofén, ketorolak, kyselina mefenámová, meloxikam, naproxén, nimesulid, paracetamol, remifentanyl Myorelaxanciá Tizanidín Neuvádza Pri krátkodobom podávaní (≤ 5 dní) tizanidínu s N/R sa interakcia neočakáva Bez INT Pri podávaní ritonaviru ≥ 10 dní sa očakáva potenciálna interakcia. Tizanidín je metabolizovaný CYP1A2, ritonavir je slabý induktor tohto izoenzýmu a môže dôjsť k ↓ koncentrácii tizanidínu Bez INT Je možné ↑ dávku tizanidínu, ak je to indikované Vhodná alternatíva: alkurónium, cisatrakurium, suxametónium, vekurónium, resp. z ďalších farmakologických skupín desflurán, enflurán, efedrín, halotan, isoflurán, metokarbamol, oxid dusný, sevoflurán, tetrakaín, tiopental; pri krátkodobej liečbe N/R (≤ 5 dní) je vhodnou alternatívou aj propofol Analgetiká Metamizol Neuvádza Súčasné podávanie metamizolu s N/R môže ↑ koncentráciu metamizolu (inhibíciou CYP s N/R a zároveň ↓ koncentráciu ritonaviru (indukcia CYP3A4 metamizolom) Metamizol je induktor CYP3A4 a môže ↓ sérovú koncentráciu N/R, môže byť zoslabený terapeutický efekt antivirotickej liečby Vyhnúť sa súčasnému podávaniu. Zvoliť alternatívne vhodné analgetikum Tramadol Neuvádza Ritonavir môže ↑ expozíciu tramadolom, avšak zároveň môže blokovať aktiváciu na účinnejší metabolit Potenciálne ↑ sérovej koncentrácie aktívnych metabolitov tramadolu a ↑ riziko NÚ Monitorovať výskyt NÚ a sledovať možné zoslabenie analgetického účinku Vhodná alternatíva: kyselina acetylsalicylová, butalbital, celekoxib, diklofenak, etorikoxib, ibuprofén, indometacín, ketoprofén, ketorolak, kyselina mefenámová, meloxikam, naproxén, nimesulid, paracetamol, remifentanyl Antiparkinsoniká Ropinirol Neuvádza Pri krátkodobom podávaní (≤ 5 dní): bez interakcie Bez INT Pri súbežnom podávaní týchto liečiv v trvaní > 10 dní → N/R môže indukovať CYP1A2 a ↓ expozíciu ropinirolom Monitorovať klinický účinok a v prípade potreby ↑ dávku Vhodné alternatíva: amantadín, apomorfín, benserazid + levodopa, benzatropín, biperidén, karbidopa, levodopa, pramipexol, rotigotín; pri krátkodobej liečbe ritonavirom (≤ 5 dní) je vhodnou alternatívou aj rasagilín Tab. 1. Liekové interakcie, pri ktorých sa odporúča monitorovať klinický stav pacienta – pokračování
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / www.klinickafarmakologie.cz 10 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou MONITOROVACIA TABUĽKA Nirmatrelvir/ ritonavir + Liekové interakcie podľa databáz: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SPC Paxlovidu1 Covid19-druginteractions.org2 Lexicomp3 Anxiolytiká Alprazolam Metabolizmus alprazolamu je inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Je potrebná opatrnosť počas prvých niekoľkých dní súčasného užívania Potenciálna inhibícia metabolizmu alprazolamu, ktorý však nemá signifikantný efekt na steady state Môže dôjsť k ↑ sérovej koncentrácie alprazolamu ako výsledok inhibície CYP3A4 ritonavirom Je potrebné opatrne ↓ dávku alprazolamu a monitorovať výskyt NÚ, najmä počas prvých dní súčasného užívania oboch liečiv Hypnotiká, sedatíva Zolpidem Zolpidem a ritonavir sa môžu užívať súbežne, môže však dôjsť k nadmernej sedácii Zolpidem je metabolizovaný CYP3A4, v menšej miere aj CYP1A2 a 2C9 → môže dôjsť k ↑ expozícii zolpidemom V dôsledku inhibície CYP3A4 môže dôjsť k ↑ sérových koncentrácií zolpidemu Monitorovať NÚ (nadmerná sedácia), odporúča sa podávať najnižšiu možnú dávku zolpidemu Zopiklón Neuvádza Zopiklón je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, menej cestou CYP2C8. Môže dôjsť k ↑ expozícii zopiklónom Ritonavir je inhibítor CYP3A4 môže ↑ sérovú koncentráciu zopiklónu Monitorovať NÚ (nadmerná sedácia). Počiatočná dávka pre dospelých nesmie presiahnuť 3,5 – 5 mg zopiklónu v tejto kombinácii Vhodná alternatíva: bromazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, zaleplón Antidepresíva Sertralín Ritonavir pravdepodobne inhibuje CYP 2D6, čím potenciálne ↑ koncentrácie sertralínu Pri krátkodobom užívaní tejto kombinácie (≤ 5 dní) sa neočakáva interakcia výskyt liekových interakcií Bez INT Pri dlhšom podávaní ≥ 10 dní N/R v kombinácii so sertralínom môže dôjsť k výraznému ↓ expozície sertralínom. Pravdepodobný mechanizmus: sertralín sa metabolizuje cestou CYP2B6 a menej významne CYP2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. N/R indukuje CYP2B6, CYP2C9 a 2C19, zároveň však inhibuje CYP3A4 Monitorovať terapeutické účinky a NÚ sertralínu pri súčasnom podávaní oboch liečiv Trazodón Neuvádza Potenciálne môže dôjsť k výraznému ↑ účinku trazodónu, nakoľko trazodón sa metabolizuje cestou CYP3A4 Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4 môžu ↑ sérovú koncentráciu trazodónu Môže sa použiť s opatrnosťou, vhodné je ↓ dávku trazodónu a monitorovať NÚ (nauzea, hypotenzia, synkopa). Výrazné ↑↑ riziko predĺženia QT intervalu a riziko Torsades de pointes! Vhodná alternatíva: citalopram, desvenlafaxín, duloxetín, escitalopram, lítium, milnacipran, fenelzín; pri krátkodobom podávaní (≤ 5 dní) N/R možno použiť aj agomelatín Antipsychotiká Risperidón Ritonavir potenciálne inhibuje CYP 2D6 a tým ↑ koncentrácie risperidónu Bez INT Bez INT Odporúča sa monitorovať terapeutický účinok a NÚ risperidónu pri súbežnom podávaní týchto liečiv Olanzapín Neuvádza N/R môže ↓ sérovú koncentráciu olanzapínu pre indukciu CYP1A2, ktorý zasahuje do metabolizmu olanzapínu Bez INT Monitorovať pacienta pre možnému ↓ účinku olanzapínu. Úprava dávky nie je potrebná Liečivá proti demencii Donepezil Neuvádza Potenciálna slabá interakcia, donepezil sa metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, menej CYP 2D6. Môže dôjsť k ↑ expozície donepezilom Úprava dávky nie je potrebná Respiračný systém Budezonid/flutikazón Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži riziko systémových NÚ podávaných kortikosteroidov Ritonavir inhibuje CYP3A4, potenciálne ↑ sérovej koncentrácie kortikoidov, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A (budezonidu/flutikazónu) Monitorovať NÚ kortikoidov, pri ich ↑ expozícii sa odporúča zvážiť ↓ dávky glukokortikoidu s dôkladným sledovaním lokálnych a systémových účinkov, resp. zmeniť liečbu na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón) Pozn.: V prípade vysadenia glukokortikoidov je potrebné postupné ↓ dávky počas dlhšieho obdobia Pri dlhšom podávaní N/R ≥ 10 dní v kombinácii s inhalačnými kortikosteroidmi – možné ↑ sérových koncentrácií kortikoidov INT – interakcia, N/R – nirmatrelvir/ritonavir, NÚ – nežiaduci účinok Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1, Liverpool COVID-19 drug interactions checker2, Lexicomp3 Tab. 1. Liekové interakcie, pri ktorých sa odporúča monitorovať klinický stav pacienta – pokračování
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 11 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Tab. 2. Závažné liekové interakcie alebo kontraindikácie, pri ktorých sa vyžadujú zásadné intervencie alebo zmena farmakoterapie INTERVENČNÁ TABUĽKA Nirmatrelvir a ritonavir+ Liekové interakcie podľa: Odporúčanie a manažment liekovej interakcie1, 2, 3 SPC Paxlovidu1 Covid19-druginteractions.org2 Lexicomp3 Liečivá na funkčné gastrointestinálne poruchy Domperidón Neuvádza Súčasné podávanie sa neodporúča! Domperidón sa metabolizuje CYP3A4. Súčasné podávanie môže ↑ expozíciu domperidónom a ↑ riziko kardiovaskulárnych NÚ domperidónu Súčasné podávanie je kontraindikované! Prerušiť užívanie domperidónu počas liečby N/R, návrat k farmakoterapii 3 dni po ukončení podávania N/R Urogenitálny systém Tamsulosín Neuvádza Tamsulosín je metabolizovaný CYP3A4, menej významne CYP2D6. Pri súčasnom užívaní možno očakávať ↑ expozície tamsulosínom Táto kombinácia je kontraindikovaná! Silné inhibítory CYP3A4 môžu ↑ sérovú koncentráciu tamsulosínu Prerušiť podávanie tamsulosínu, návrat k farmakoterapii 3 dni po ukončení terapie N/R. Alternatívou je podávať tamsulosín v dávke 0,4 mg každý druhý deň. Je odporúčané monitorovať klinické príznaky hypotenzie. Vhodná alternatíva: finasterid Anxiolytiká Diazepam Súbežné používanie ritonaviru pravdepodobne ↑ plazmatické koncentrácie diazepamu – ide o kontraindikáciu Súčasné podávanie je kontraindikované! Inhibíciou CYP3A4 a CYP2C19 dochádza k ↑ sérových koncentrácií diazepamu a hrozí výrazná sedácia a respiračný útlm. Tento účinok je znásobený dlhým biologickým polčasom aktívnych metabolitov diazepamu N/R môžu ↑ aj ↓ sérovú koncentráciu diazepamu, keďže ritonavir je inhibítor CYP3A4 a CYP2C19, ktoré zasahujú do metabolizmu diazepamu a môže zosilniť sedatívne účinky diazepamu Prerušiť podávanie diazepamu počas liečby N/R, návrat k farmakoterapii je možný opäť 3 dni po ukončení antivirotickej liečby Antipsychotiká Kvetiapín V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa očakáva ↑ koncentrácií kvetiapínu. Súbežné podávanie N/R a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže ↑ toxicitu kvetiapínu Súčasné podávanie sa neodporúča! Silné inhibítory CYP3A4 vedú k ↑ plazmatických koncentrácií kvetiapínu Inhibítory CYP3A4 môžu ↑ sérovú koncentráciu kvetiapínu. Odporúča sa redukovať dávku kvetiapínu až na jednu šestinu pôvodnej dávky a po vysadení N/R zvýšiť dávku 6-násobne Ak je to možné, vyhnúť sa súčasnému podávaniu kvetiapínu a N/R. U pacientov s rizikom destabilizácie stavu je nutné ↓ dávku na jednu šestinu pôvodnej dávky po začatí liečby a podľa potreby sa opatrne titruje. Návrat k pôvodnému dávkovaniu sa odporúča 3 dni po ukončení terapie N/R Respiračný systém Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a v dôsledku toho sa očakáva výrazné ↑ plazmatických koncentrácií salmeterolu. Preto sa súbežné používanie neodporúča! Súčasné podávanie sa neodporúča! Hrozí ↑↑ riziko kardiovaskulárnych NÚ (palpitácie, sínusová tachykardia a predĺženie QT intervalu) Kombinácia je kontraindikovaná! Môže dôjsť k ↑ koncentrácie salmeterolu v sére, nakoľko N/R inhibuje CYP3A4. Je nutné vyhnúť sa používaniu salmeterolu Táto kombinácia je kontraindikovaná! Je nutné zvoliť iné antivirotikum alebo bronchodilatancium Vhodné alternatíva: aklidiniumbromid, formoterol, glykopyroniumbromid, idakaterol, ipratropiumbromid, montelukast, olodaterol, roflumilast, salbutamol, terbutalín, tiotropiumbromid, umeklidiniumbromid, vilanterol N/R – nirmatrelvir/ritonavir Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1, Liverpool COVID-19 drug interactions checker2, Lexicomp3 (domperidón, tamsulosín, diazepam, kvetiapín, salmeterol), preto sa ich užívanie v tejto kombinácii neodporúča. 73 % liečiv nevykazovalo žiadne interakcie vo vzťahu k nirmatrelviru/ritonaviru. Diskusia Z celého súboru posudzovaných liečiv sme zaznamenali najvyšší výskyt liekových interakcií pri liečivách ovplyvňujúcich kardiovaskulárny systém (26 %, N = 12), nervový systém (26 %, N = 12), gastrointestinálny trakt (11 %, N = 5) a muskuloskeletálny systém (11 %, N = 5). V našom prvom príspevku sme sa zamerali na vyhodnotenie liekových interakcií medzi liekmi indikovanými na liečbu kardiovaskulárnych ochorení a diabetes mellitus 2. typu a nirmatrelvirom/ritonavirom. V tomto článku sa zameriavame na všetky ostatné liečivá, ktoré pacienti užívali v chronickej liečbe. Naše zistenia korešpondujú s výsledkami štúdie Cantudo-Cuenca (7), ktoré zaznamenali najvyššiu prevalenciu liekových interakcií pri liekoch ovplyvňujúcich kardiovaskulárny systém (38,4 %), nervový systém (27,6 %) a gastrointestinálny trakt (15,3 %). Súbežné užívanie nirmatrelviru/ritonaviru s antidepresívami vykazovalo mierne alebo stredne závažné interakcie. Sertralín je metabolizovaný cestou CYP3A4, 2C19, 2B6 a je substrátom P-glykoproteínu. V dôsledku inhibície CYP2D6 sa očakáva zvýšenie koncentrácií sertralínu (aj jeho hlavného metabolitu N-desmetylsertralínu) a viacerých antidepresív (17). Štúdia Marzolini a Gibbons (2016) (18) uvádza, že klinicky relevantná interakcia sa neočakáva pri liečivách metabolizovaných CYP2D6 (napr. antidepresíva), pretože nízke dávky ritonaviru len mierne inhibujú tento enzým. Interakcia sertralínu s nirmatrelvirom/ritonavirom nie je klinicky významná a kombinácia týchto liekov sa považuje za bezpečnú (9, 19). Antiepileptiká v našom súbore pacienti neužívali. Antiepileptiká patria medzi lieky s vysokým interakčným potenciálom, pre ich bezpečné
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / www.klinickafarmakologie.cz 12 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou Tab. 3. Liečivá, ktoré nevykazujú potenciálne liekové interakcie podľa liekových databáz na hodnotenie liekových interakcií2, 3 SUMÁRNA TABUĽKA LIEČIV*, KTORÉ NEVYKAZUJÚ LIEKOVÉ INTERAKCIE S NIRMATRELVIROM/RITONAVIROM2, 3 Antagonisty H2 receptorov famotidín Prostaglandíny misoprostol Inhibítory protónovej pumpy omeprazol, pantoprazol, ezomeprazol Liečivá na funkčné gastrointestinálne poruchy butylskopolamín, itoprid, simetikón, dolasetrón, cyklizíne, metoklopramid, ondasetrón, prochlórperazín, (dronabinol – pri podávaní N/R 5 dní)2 Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká diosmektit, difenoxylát, mesalazín Digestíva vrátane enzýmov pankreatín Minerálne doplnky kálium aspartát, magnézium aspartát Hepatoprotektíva silymarín Urogenitálny systém finasterid, mirabegron Kortikoidy na systémové použitie prednizón, metylprednizolón Antiinfektíva na systémové použitie amoxicilín a kyselina klavulánová, azitromycín, cefixím, cefuroxím, ciprofloxacín, fidaxomicín, flukonazol, trimetoprim/sulfametoxazol2, 3 Antiflogistiká a antireumatiká diklofenak, aceklofenak, ketoprofén, meloxikam, naproxén2, 3 Myorelaxanciá tolperizón3 Antiuratiká alopurinol Analgetiká paracetamol Antipsychotiká tiaprid2 Antidepresíva citalopram, escitalopram, venlafaxín2, 3 Antiparkinsoniká karbidopa, levodopa, rasagilín, pramipexol2, 3 (pri súčasnom podávaní karbidopy a levodopy je možné zosilnenie účinku levodopy) Anxiolytiká bromazepam, oxazepam, tofizopam2, 3 Antiepileptiká gabapentín2, 3 Liečivá proti demencii Ginkgo biloba L. EGb761, memantín, rivastigmín2, 3 Nootropiká piracetam2, 3 Antihistaminiká cetirizín, bisulepín2, 3 Antiusiká, expektoranciá ambroxol, acetylcysteín, erdosteín, kodeín2, 3 Dekongestíva oxymetazolín Antiastmatiká formoterol, ipratropiumbromid, olodaterol, salbutamol, tiotropium2, 3 Iné cholekalciferol, chlorid draselný, chlorid vápenatý, kyselina askorbová, nezmydliteľný avokádový a sójový olej3 N/R – nirmatrelvir/ritonavir Poznámka: *Ide o liečivá, pri ktorých chýba informácia o potenciálnom výskyte liekových interakcií v SmPC Paxlovidu v časti Liekové interakcie1 Na hodnotenie liekových interakcií boli použité databázy: SmPC Paxlovid1, Liverpool COVID-19 drug interactions checker2, Lexicomp3 podávanie sa odporúča terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiv. Fenytoín, fenobarbital a pentobarbital sú silnými induktormi CYP3A4, čo môže spôsobiť pokles plazmatických koncentrácií nirmatrelviru/ritonaviru a viesť k zlyhaniu antivirotickej liečby. V prípade klobazamu sa odporúča redukcia dávky. Pri súčasnom podávaní valproátu alebo jeho derivátov postačuje dôkladné monitorovanie pacienta (20). Liečivá ovplyvňujúce gastrointestinálny trakt vo všeobecnosti nevykazujú klinický významné liekové interakcie vo vzťahu k nirmatrelviru/ritonaviru. V našom súbore užívali pacienti domperidón, ktorý je podľa SmPC a liekovej databázy Lexicomp kontraindikovaný pri súbežnom podávaní s kombinovaným antivirotikom. Pri tejto kombinácii môže dôjsť k vystupňovaniu kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (10, 16). Pacienti v našom súbore síce loperamid v kombinácii s nirmatrelvirom/ritonavirom neužívali, ale je dôležité spomenúť ho z dôvodu očakávanej interakcie. Loperamid je často užívaným liekom na samoliečbu hnačky, a keďže je dostupný bez lekárskeho predpisu, predpisujúci lekár nemusí byť od pacienta informovaný o jeho užívaní. V dôsledku inhibície CYP3A4 sa očakáva zvýšenie expozície loperamidom, ktoré môže viesť spolu s narušenou rovnováhou elektrolytov v dôsledku hnačky až k rozvoju závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (9, 16). Je kľúčové, aby do hodnotenia potenciálnych interakcií boli vždy zahrnuté aj lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis. Dlhodobé podávanie systémových kortikoidov súčasne s ritonavirom so sebou prináša riziko adrenálnej supresie a rozvoja Cushingovho syndrómu u pacientov s ochorením HIV (21). U hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19 má pritom prospešné účinky súbežné podávanie dexametazónu, ktorý potláča neprimeranú zápalovú reakciu vyvolanú prítomnosťou vírusu COVID-19 (22, 23, 24). U ambulantne liečených pacientov sa podávanie systémových kortikoidov nepreferuje pre nedostatok údajov o ich bezpečnosti (25, 26, 27). Súbežná kombinácia systémových kortikoidov s nirmatrelvirom/ ritonavirom v režime 5 dní sa podľa dostupných údajov považuje za bezpečnú terapiu. Odporúča sa pritom monitorovať pacienta pre potenciálny výskyt nežiaducich účinkov. Ak je potrebné, je možné zredukovať dávku dexametazónu o 50 %, pričom návrat k pôvodnému dávkovaniu je možný najskôr 3 dni po poslednej dávke nirmatrelviru/ritonaviru (10, 16). Pri inhalačnom podaní kortikoidov dochádza k ich absorpcii cez sliznicu orofaryngu, dýchacích ciest a gastrointestinálneho traktu do systémového obehu a hrozí manifestácia nežiaducich účinkov (28). Keďže väčšina inhalačných a intranazálnych steroidov sa metabolizuje pomocou CYP3A4, pri súčasnom podávaní ritonaviru môže dochádzať k zvýšeniu sérových koncentrácií kortikoidov, čo môže viesť ku klinicky významným interakciám. Krátkodobá kombi-
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(1):5-13 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 13 PŮVODNÍ PRÁCE Klinicky významné liekové interakcie pri podávaní nirmatrelviru/ritonaviru u pacientov s chronickou farmakoterapiou novaná terapia nirmatrelvirom/ritonavirom a inhalačnými kortikoidmi v trvaní 5 dní je preferovaná v manažmente astmy (obzvlášť závažnej formy). Výhody tejto kombinovanej farmakoterapie sú preukázané a prevažujú nad rizikami spojenými s prerušením podávania inhalačných kortikoidov (29). Riziko závažných liekových interakcií sme identifikovali pri kombinácii nirmatrelviru/ ritonaviru s diazepamom, kvetiapínom, domperidónom, tamsulosínom a salmeterolom. V prípade diazepamu a kvetiapínu je ich súbežné podávanie kontraindikované podľa SmPC a liekovej databázy Lexicomp. Ide o silnú inhibíciu CYP3A4 ritanovirom, ktorá výrazne prehlbuje sedatívne účinky diazepamu a zvyšuje toxicitu kvetiapínu. Diazepam je možné podať rektálne, vtedy je nižšia závislosť od metabolizmu liečiva cestou CYP3A4, v indikácii pre urgentné ukončenie dlhotrvajúceho epileptického záchvatu (30). Pri kombinácii domperidónu s ritonavirom významne narastá riziko vzniku závažných arytmií, ktoré sú klinicky veľmi významné (31, 32, 33). Súbežné podávanie salmeterolu s nirmatrelvir/ritonavirom je vysoko rizikové, nakoľko už samotný salmeterol preukázateľne predlžuje QT interval (34) a zvyšuje riziko rozvoja ďalších kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (palpitácie, sínusová tachykardia). Inhibícia CYP3A4 ritovavirom a následné zvýšenie plazmatickej koncentrácie salmeterolu uvedené riziká znásobuje. Riziko rozvoja závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov sa pri tejto kombinácii uvádza na úrovni 15 % (34). Pri začatí liečby nirmatrelvirom/ritonavirom sa odporúča prerušiť podávanie salmeterolu a nahradiť ho bezpečnou alternatívou, napr. formoterolom. Návrat k pôvodnej medikácii je možný 5 dní od ukončenia terapie ritonavirom (34). Záver Podávanie kombinovaného antivirotika nirmatrelvir/ritonavir pacientom s chronickými ochoreniami je spojené so zvýšeným rizikom farmakoterapeutických komplikácií spôsobených liekovými interakciami. Vedomosti o mechanizme vzniku týchto interakcií, vyhodnotenie ich klinickej relevancie a návrh odporúčaných postupov na ich riešenie sú kľúčové k zabezpečeniu účinnej a bezpečnej farmakoterapie ochorenia COVID-19. Táto práca má slúžiť zdravotníckym pracovníkom na jednoduchú identifikáciu rizikových kombinácií liekov s najvyšším predpokladom interakcie a prispieť k optimalizácii farmakoterapie ambulantne liečených pacientov s ochorením COVID-19. LITERATÚRA 1. Săndulescu O, Apostolescu CG, Preotescu LL, et al. Therapeutic developments for SARS-CoV-2 infection – Molecular mechanisms of action of antivirals and strategies for mitigating resistance in emerging variants in clinical practice. Front Microbiol. 2023;14:1132501. 2. Saravolatz L, Depcinski S, Sharma M. Oral coronavirus disease 2019 antiviral drugs. Clin Infect Dis. 2023;76(1):165-171. 3. Kolář J, et al. Možnosti predchádzania a riešenia polypragmazie. Klin Farmakol Farm. 2024;38(2):76-82. 4. Súhrn charakteristických vlastností lieku Paxlovid. [Internet] [cited 2024 January 22]. Available from: https://www.sukl.sk/ hlavna-stranka/slovenska-verzia/bezpenos-liekov/vakciny/ vakciny-proti-covid-19/paxlovid-dokumenty?page_id=5792. 5. Chen N, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513. 6. Richardson S, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5 700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA. 2020;2052-2059. 7. Cantudo-Cuenca MD, Gutiérrez-Pizarraya A, Pinilla-Fernández, et al. Drug-drug interactions between treatment specific pharmacotherapy and concomitant medication in patients with COVID-19 in the first wave in Spain. Scien Rep. 2021;11(1):12414. 8. Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Prescribing Nirmatrelvir-Ritonavir: how to recognize and manage drug-drug interactions. Ann Intern Med. 2022;175:744-746. 9. Marzolini C, Kuritzkes DR, Marra F, et al. Recommendation for the management of drug-drug interactions between the COVID-10 antiviral nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) and comedications. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(6):1191-1200. 10. Lieková databáza Lexicomp, systém společnosti Wolters Kluwer Clinical Drug Information. 11. Ontario COVID-19 Drugs and Biologics Clinical Practice Guidelines Working Group, University of Waterloo School of Pharmacy. Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid): What prescribers and pharmacists need to know. Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2022;3(58). https://doi.org/10.47326/ ocsat.2022.03.58.3.0. 12. Shini Rubina SK, Anuba PA, Swetha B, et al. Drug interaction risk between cardioprotective drugs and drugs used in treatment of COVID-19: A evidence-based review from six databases. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(3):102451. 13. Azanza R J, Mensa J, González del Casltillo J, et al. Interactions listed in the Paxlovid fact sheet, classified according to risks, pharmacological groups, and consequences. Rev Esp Quimioter. 2022;35(4):357-361. 14. Lemaitre F, Grégoire M, Monchaud C, et al. SFPT Therapeutic Drug Monitoring and Treatment Personalization group (STP- -PT) of the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT), French Pharmacovigilance Network (CRPV), ANRS-MIE AC-43 Clinical Pharmacology Committee, joint working group, SFPT Therapeutic Drug Monitoring and Treatment Personalization group (STP-PT) of the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT), French Pharmacovigilance Network (CRPV), & ANRS-MIE AC-43 Clinical Pharmacology Committee, joint working group (2022). Management of drug-drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients treated for Covid-19: Guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (SFPT). Therapie. 2022;77(5):509-521. 15. IDSA COVID-19 Treatment and management guideline panel on behalf of the Infectious Diseases Society of America. Management of Drug Interactions With Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®): Resource for Clinicians IDSA. 2022, Last Updated: May 6, 2022- Version 1.1. [Internet] Available from: http://www.idsa/idsa-paxlovid-drug-interactions-resource- -5-6-22-v1.1.pdf (idsociety.org). 16. Liverpool COVID-19 Interactions. COVID-19 Drug Interactions. 2024. [Internet] [cited 2024 January 12]. Available from: https://www.covid19-druginteractions.org/checker. 17. Súhrn charakteristických vlastností lieku Sertralin Actavis 100 mg. [Internet] [cited 2024 Jun 6]. Available from: https://www.adc.sk/databazy/produkty/spc/sertralin-actavis- -100-mg-636492.html#kap_5_1. 18. Marzolini C, Gibbons S, Khoo S, et al. Cobicistat versus ritonavir boosting and differences in the drug-drug interaction profiles with co-medications. J Antimicrob Chemother. 2016;71:1755-1758. 19. Boppana U, Leonard T S, Jolayemi A, et al. Drug-Drug Interactions Between COVID-19 Treatments and Psychotropic Medications: An Updated Study. Cureus. 2023;15(12):e50469. 20. Yalcin N, Allegaert K. COVID-19 and antiepileptic drugs: an approach to guide practices when nirmatrelvir/ritonavir is co-prescribed. Eur J Clin Pharmacology. 2022;78:1697-1701. 21. Penzak S, Formentini E, Alfaro R, et al. Prednisolone Pharmacokinetics in the Presence and Absence of Ritonavir After Oral Prednisone Administration to Healthy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40(5):573-580. 22. Marrone A, Nevola R, Sellitto A, et al. Remdesivir plus dexamethasone versus dexamethasone alone for the treatment of COVID-19 patients requiring supplemental O2 therapy: a prospective controlled non-randomized study. Clin Infect Dis. 2022;75(1):e403-e409. 23. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384:693-704. 24. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med. 2020;15:489-493. 25. Prescott HC, Rice TW. Corticosteroids in COVID-19 ARDS. Evidence and hope during the pandemic. JAMA. 2020; 324:1292-1295. 26. Štefan M, Chrdle A, Husa P, Beneš J, Dlouhý P. Covid-19: diagnostika a léčba. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP (verze 06/10/2022). [Internet] Available from: https://infektologie.cz/Covid2019/DPcovid-19_SIL_0421.pdf. 27. Wagner C. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19: Equity-related analyses and update on evidence. Cochrane Database Syst Rev. 2022;17;11(11):CD014963. 28. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax. 1991;46:891-894. 29. Carr TF, Fajt ML, Kraft M. Treating asthma in the time of COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(4):809-817. 30. Noyman I, Ekstein D, Fahoum F. Using nirmatrelvir/ritonavir in patients with epilepsy: Anupdate from the Israeli chapter of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 2022;63:1276-1278. 31. Woosley RL, Heise CW, Romero KA (www.CredibleMeds. org). QTdrugs List. [18. 5. 2017]. AZCERT, Inc., 1822 Innovation Park Dr., Oro Valley, AZ 85755, USA. 32. Rossi M, Giorgi G. Domperidon and long QT syndrome. Curr Drug Saf. 2010;5:257-262. 33. Doggrell SA, Hancox JC. Cardiac safety concerns for domperidone, an antiemetic and prokinetic, and galactogogue medicine. Expert Opin Drug Saf. 2014;13:131-138. 34. Guhan AR, et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax. 2000;55:650-656.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=