PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny HLAVNÍ TÉMA – TDM – klíčový nástroj personalizované medicíny v praxi klinických farmaceutů Význam terapeutického monitorování teofylinu TDM jako nástroj pro farmakogenetické profilování pacientů: kazuistika fenokonverze Navození indukce CYP3A4 metamizolem potvrzené metodou TDM: případová studie s kvetiapinem Linezolid a terapeutické monitorování: Nastal čas pro rutinní TDM? PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Farmakoterapie neuropatické bolesti Stručný přehled farmakoterapie v paliativní medicíně – část druhá Vazoaktivní léky v léčbě erektilní dysfunkce: současné koncepty KAZUISTIKY Dapagliflozin v léčbě IgA nefropatie u pediatrického pacienta Výběr vhodného močového spasmolytika u geriatrické pacientky www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 39 | 2025 Klinická farmakologie a farmacie 20254 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 188 OBSAH ÚVODNÍ SLOVO 192 Ivana Tašková Úvodní slovo k tématu čísla PŮVODNÍ PRÁCE 194 Lucia Žigová, Orsolya Hrubá, Andrea Gažová Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny HLAVNÍ TÉMA – TDM – klíčový nástroj personalizované medicíny v praxi klinických farmaceutů 199 Kristina Pechandová Význam terapeutického monitorování teofylinu 206 Ivana Tašková, Nicole Šafářová TDM jako nástroj pro farmakogenetické profilování pacientů: kazuistika fenokonverze 213 Ivana Tašková Navození indukce CYP3A4 metamizolem potvrzené metodou TDM: případová studie s kvetiapinem 218 Irena Murínová Linezolid a terapeutické monitorování: Nastal čas pro rutinní TDM? Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Zástupkyně šéfredaktora: PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava, PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D., Brno Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Praha, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE ROČNÍK 39, 2025, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Hana Ševčíková, sevcikova@solen.cz tel.: +420 778 976 986 Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: +420 734 567 854 Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. Registrace MK ČR pod číslem E 7223 ISSN 1803-5353 (online) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 190 OBSAH PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 223 Dana Vondráčková Farmakoterapie neuropatické bolesti 229 Miroslav Žiaran Stručný přehled farmakoterapie v paliativní medicíně – část druhá 236 Markéta Rafajová Vazoaktivní léky v léčbě erektilní dysfunkce: současné koncepty KAZUISTIKY 241 Markéta Ručková, Petra Matalová Dapagliflozin v léčbě IgA nefropatie u pediatrického pacienta 245 Lada Feřtová, Barbora Brezinová, Jaroslava Červeňová Výběr vhodného močového spasmolytika u geriatrické pacientky pf 2026 Klidné svátky, pevné zdraví a radost z práce, která má smysl. I v novém roce chceme společně růst, pomáhat a učit se – v lékařství i v životě. Motiv přání vznikl ve spolupráci se Šancí Olomouc, která pomáhá dětem s onkologickým onemocněním.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 192 ÚVODNÍ SLOVO Úvodní slovo k tématu čísla Úvodní slovo k tématu čísla Ivana Tašková Oddělení klinické farmacie, Psychiatrická nemocnice Bohnice, Praha Katedra sociální a klinické farmacie, Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové Medicína 21. století klade důraz na individualizaci péče a důsledné uplatňování principů medicíny založené na důkazech. Cílem je volit léčebné postupy, které jsou nejen vědecky podložené, ale zároveň reflektují specifické biologické i psychosociální charakteristiky jednotlivých pacientů. Významným akcelerátorem tohoto posunu je digitalizace a technologický rozvoj, které zvyšují efektivitu, bezpečnost i kvalitu zdravotní péče. Jedním z hlavních nástrojů personalizované medicíny je metoda terapeutického monitorování léčiv (therapeutic drug monitoring, TDM), která spolu s farmakogenetikou tvoří základ individualizovaného přístupu k farmakoterapii našich pacientů. V posledním desetiletí zaznamenala metoda TDM výrazný rozvoj, zejména díky lepší dostupnosti tohoto vyšetření, ať už z důvodu vyššího počtu laboratoří a odběrových míst, nebo díky rozšíření škály analytů, které lze v biologickém materiálu – nejčastěji v plazmě – spolehlivě stanovit. Typicky se jedná o antibiotika, antimykotika, antiepileptika, psychofarmaka, imunosupresiva a jednotlivá léčiva z jiných skupin s úzkým terapeutickým indexem nebo komplexní farmakokinetikou (např. digoxin, theofylin aj.). TDM se tak stává nepostradatelným nástrojem, který dnes využíváme v každodenní praxi napříč mnoha medicínskými obory. Pro efektivní využití TDM nestačí vyšetření pouze vhodně indikovat a správně načasovat odběr; velmi důležitým prvkem je i správná interpretace jeho výsledků, která zásadně ovlivňuje další klinický postup. Také v této oblasti došlo v posledních letech k výraznému posunu. V minulosti byla interpretace výsledků TDM zajišťována především pracovišti klinické farmakologie, která v této oblasti sehrála klíčovou roli. S postupným rozvojem klinické farmacie a rozšiřováním její působnosti tuto interpretační roli dnes stále častěji přebírají kliničtí farmaceuti. S dynamickým rozvojem tohoto oboru, zejména v posledním desetiletí, se indikace TDM vyšetření a interpretace jeho výsledků staly součástí každodenní praxe těchto odborníků. V současnosti jsou kliničtí farmaceuti dostupní přibližně pro 2/3 lůžek akutní péče (1), současně se buduje i síť ambulantních pracovišť (viz graf 1). Interpretace výsledků TDM je rovněž nedílnou součástí teoretické i praktické specializační přípravy v oboru klinická farmacie. Na řadě pracovišť je navíc k dispozici specializovaný software umožňující modelování plazmatických hladin vybraných léčiv, což dále zvyšuje kvalitu a predikční hodnotu interpretace výsledku. Ačkoliv je interpretace výsledků TDM klinickými farmaceuty v současnosti rutinně prováděna, není v systému úhrad uznána jako samostatný výkon této odbornosti. Cílem tohoto monotematického bloku je nabídnout čtenářům praktický pohled na současné možnosti metody TDM prostřednictvím čtyř příspěvků autorek z řad klinických farmaceutů. Jednotlivé články a kazuistiky kladou zejména důraz na praktický přínos samotné metody TDM, ale také na aktivní roli klinického farmaceuta při její indikaci a interpretaci. Tematický blok obsahuje příspěvky zaměřené na interní, infekční a psychiatrické obory. Nejedná se tedy o teoretické shrnutí principů metody, ale o ukázku přístupu k TDM specifických léčiv nebo toho, jak může být tato metoda reálně implementována do rozhodovacích procesů při optimalizaci farmakoterapie. Příspěvek doktorky Murínové ilustruje význam TDM v případě rezervního antibiotika Graf 1. Vývoj počtu oddělení klinické farmacie, počtu lůžek akutní péče s dostupnou klinicko-farmaceutickou péčí a počet interpretací výsledků vyšetření TDM v letech 2015–2022 dle NZIP (2) Počet interpretací plazmatických hladin léčiv Počet standardních lůžek akutní péče s dostupnou klinickofarmaceutickou péčí Počet oddělení klinické farmacie 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 60 50 40 30 20 10 0 Počet interpretací a počet lůžek Počet oddělení klinické farmacie 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Graf vychází z dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) České republiky, která byla získána na základě výkazů vykazovaných v rámci Programu statistických zjišťování Ministerstva zdravotnictví ČR. Údaje mohou být podhodnocené, protože ne všechna oddělení klinické farmacie mají v současnosti dostatečné technické možnosti a podmínky k přesné a systematické evidenci své činnosti.
www.klinickafarmakologie.cz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 193 ÚVODNÍ SLOVO Úvodní slovo k tématu čísla linezolidu a zamýšlí se nad otázkou, zda již byla naplněna kritéria pro rutinní stanovování jeho plazmatických hladin. Doktorka Pechandová se ve svém článku věnuje TDM teofylinu – léčiva, které je již na trhu několik desetiletí, avšak problematika bezpečnosti jeho podávání zůstává nadále aktuální. Theofylin se často objevuje v medikaci geriatrických pacientů s četnými komorbiditami nebo poruchami eliminačních orgánů. Intoxikace tímto léčivem jsou i v dnešní době důvodem k hospitalizaci a mohou vést i k fatálním následkům. Tematický blok doplňují dva články klinických farmaceutek z Psychiatrické nemocnice Bohnice – doktorky Taškové a magistry Šafářové. První se zaměřuje na propojení dvou přístupů personalizované medicíny, TDM a farmakogenetiky, v oboru psychiatrie a upozorňuje na fenomén fenokonverze. Druhý článek demonstruje na krátké kazuistice využití TDM ke zhodnocení klinického významu interakčního potenciálu metamizolu, jehož rizikovost bývá v klinické praxi vnímána rozdílně. Cílem našeho bloku je prohloubit porozumění možnostem využití metody TDM v každodenní klinické praxi a zároveň představit roli klinických farmaceutů v této oblasti. LITERATURA 1. Gregorová J, Langmaierová K. Klinická farmacie. Praha: Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví; 2022. ISBN 978-80-87023-61-7. 2. Národní zdravotnický informační portál. Výkaz A007 – Klinická farmacie [Internet]. Praha: NZIP; [citováno 27. 4. 2025]. Dostupné z: https://www.nzip.cz/data/1793-vykaz-a007-klinicka-farmacie. Využíváme systém CrossRef. S články můžete snadno pracovat díky jednoznačnému identi kátoru DOI. S NÁMI SE NEZTRATÍTE Časopis je indexován v databázích Scopus a Embase
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 / www.klinickafarmakologie.cz 194 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny Lucia Žigová, Orsolya Hrubá, Andrea Gažová Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave, Slovensko Pandémia ochorenia COVID-19 priniesla nečakané výzvy pre zdravotníctvo a podnietila intenzívny výskum nových terapeutických prístupov. Remdesivir, nukleozidový analóg so schválenou indikáciou na liečbu COVID-19, bol súčasťou viacerých klinických štúdií s cieľom zhodnotiť jeho účinnosť. Zatiaľ čo niektoré z nich naznačili potenciálny klinický prínos, iné nepreukázali jednoznačný efekt na zníženie mortality alebo skrátenie hospitalizácie. Cieľom tejto retrospektívnej štúdie bolo analyzovať, či podanie remdesiviru počas druhej pandemickej vlny ovplyvnilo klinické výsledky hospitalizovaných pacientov s COVID-19. Do analýzy bolo zaradených 202 pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19, ktorí boli hospitalizovaní na V. internom oddelení Univerzitnej nemocnice Bratislava v Ružinove. Podanie remdesiviru sa nepreukázalo ako štatisticky významný nezávislý faktor ovplyvňujúci mortalitu a jeho podanie nebolo nezávisle asociované so skrátením dĺžky hospitalizácie. Klinický prínos remdesiviru však môže byť ovplyvnený viacerými faktormi vrátane správneho načasovania liečby, klinického stavu pacienta a kombinácie remdesiviru s inými terapeutickými postupmi. Kľúčové slová: COVID-19, farmakoterapia, antivirotiká, remdesivir. Retrospective evaluation of remdesivir effectiveness in the treatment of COVID-19 disease during the second wave of the pandemic The COVID-19 pandemic has posed unforeseen challenges to healthcare systems and prompted intensive research into novel therapeutic strategies. Remdesivir, a nucleoside analogue with an approved indication for the treatment of COVID-19, has been included in numerous clinical trials aimed at evaluating its efficacy. While some of these studies suggested a potential clinical benefit, others failed to demonstrate a clear effect on mortality reduction or shortening of hospital stay. The aim of this retrospective study was to evaluate whether the administration of remdesivir during the second pandemic wave influenced clinical outcomes in hospitalized patients with COVID-19. A total of 202 patients with laboratory-confirmed COVID-19 disease were included in the analysis. The administration of remdesivir was not identified as a statistically significant independent factor influencing mortality, nor was it independently associated with reduced length of hospitalization. However, the clinical benefit of remdesivir may be influenced by several factors, including appropriate timing of administration, the patient’s clinical condition, and combination with other therapeutic approaches. Key words: COVID-19, pharmacotherapy, antivirotics, remdesivir. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: UK/3135/2024 Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 https://doi.org/10.36290/far.2025.049 Článek přijat redakcí: 20. 6. 2025 Článek přijat k tisku: 1. 10. 2025 doc. PharmDr. Andrea Gažová, PhD. aandreagazova@gmail.com
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 195 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny Úvod Mechanizmus účinku antivirotických liečiv – nukleozidové analógy Pandémia COVID-19 priniesla so sebou globálne výzvy pre zdravotníctvo a podmienila intenzívny výskum nových liečebných prístupov, najmä biologických a antivirotických liečiv. Antivirotické liečivá cielia na špecifické vírusové enzýmy a zasahujú do vírusového cyklu SARS-CoV-2 (1). Po vstupe vírusu do hostiteľskej bunky sa vírus začne replikovať a spúšťa sa translácia vírusových proteínov. RNA-dependentná RNA polymeráza (RdRp) zohráva kľúčovú úlohu v replikácii väčšiny RNA vírusov a predstavuje významný terapeutický cieľ antivirotických liečiv. Keďže u človeka nie je známy funkčný ekvivalent tohto enzýmu, RdRp predstavuje selektívny cieľ pre vývoj liečiv (2). Mechanizmus účinku nukleozidových analógov spočíva v tom, že sa zabudujú do novovznikajúceho reťazca vírusovej RNA namiesto prirodzených nukleozidov. Týmto spôsobom predčasne ukončujú syntézu vírusovej RNA alebo spôsobujú chyby v sekvencii, čím bránia správnej replikácii vírusového genómu (3). Hlavnými predstaviteľmi skupiny nukleozidových analógov v pandemickom období boli liečivá remdesivir a molnupiravir. Molnupiravir Molnupiravir sa podával ako ribonukleozidový prekurzor N-hydroxycytidínu s preukázanou širokospektrálnou antivírusovou aktivitou. Pôsobil proti rôznym RNA vírusom a po perorálnom podaní sa rýchlo metabolizoval na aktívny metabolit N-hydroxycytidín. Aktívny metabolit sa distribuoval do rôznych tkanív a následne bol fosforylovaný kinázami na intracelulárnej úrovni na aktívnu formu N-hydroxycytidín-5‘-trifosfát. Tento trifosfát funguje ako kompetitívny alternatívny substrát pre vírusový enzým RdRp a integruje sa do novovznikajúcej vírusovej RNA, čo vedie k akumulácii mutácií vo vírusovom genóme. Týmto procesom sa vírus stáva neinfekčným a nemôže sa ďalej replikovať (4). Aj keď bol predtým molnupiravir v Európskej únii núdzovo schválený, jeho trvalá registrácia bola zamietnutá z dôvodu nedostatočných dôkazov o klinickom prínose (5). Remdesivir Remdesivir pôsobí ako kompetitívny inhibítor vírusového enzýmu RdRp a bol pôvodne testovaný na liečbu eboly (6). V roku 2020 bol zaradený do medzinárodného klinického skúšania SOLIDARITY v rámci liečby ochorenia COVID-19, ktoré uskutočnila Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) (7). Spomínaná štúdia však naznačila, že liečba remdesivirom neviedla k významnému skráteniu času potrebného na dosiahnutie klinického zlepšenia. Napriek zisteniam štúdie SOLIDARITY odporúčajú usmernenia od National Institutes of Health použitie remdesiviru pri liečbe COVID-19 u pacientov, ktorí nevyžadujú mechanickú ventiláciu. Tieto odporúčania nadväzujú na štúdiu Adaptive COVID-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1), ktorá preukázala podstatné skrátenie času do zotavenia (8, 9) (Tab. 1). Európska lieková agentúra (EMA) schválila remdesivir na liečbu ochorenia COVID-19 u dospelých pacientov a detí starších ako 4 týždne. Iniciálna terapia u dospelých pacientov a detí s hmotnosťou vyššou ako 40 kilogramov spočívala v infúznom podaní 200 mg liečiva v 1. deň a následne 100 mg raz denne (10). EMA udelila remdesiviru podmienečné rozhodnutie o registrácii v júli 2020, ktoré bolo zmenené na bežné rozhodnutie o registrácii v auguste 2022 (10). Cieľ a metodika štúdie Cieľom retrospektívnej štúdie bolo vyhodnotiť vplyv remdesiviru na klinické výsledky hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19 počas druhej pandemickej vlny v období október 2020 až január 2021. Do analýzy bolo zapojených 202 pacientov v období október 2020 až január 2021 hospitalizovaných na V. internej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava s ochorením COVID-19 potvrdeným PCR testom. Štúdia bola vykonaná v súlade s etickými princípmi Helsinskej deklarácie. Analýza bola založená na plne anonymizovaných retrospektívnych údajoch extrahovaných z nemocničných záznamov v súlade so Štatútom Etickej komisie Univerzitnej nemocnice v Bratislave (Po-138/2015). Všetky záznamy pacientov boli pred analýzou anonymizované, aby sa zabezpečila ochrana súkromia a údajov. Medzi zaznamenané údaje patrili demografické, antropometrické dáta, klinické a laboratórne parametre a podaná farmakoterapia. Spojité premenné boli porovnávané prostredníctvom Mann-Whitney U testu, kategorizované premenné prostredníctvom chí-kvadrát testu a vypočítané odds ratio (OR) s 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) a p-hodnotami v programe GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, USA). Imputácia chýbajúcich údajov a multivariantné analýzy vrátane výberu kovariátov boli realizované v programe RStudio, verzia 4.5.1. V rámci multivariantných analýz boli chýbajúce údaje spracované pomocou viacnásobnej imputácie (balík mice, verzia 3.18.0). Výber kovariátov prebiehal v dvoch krokoch: 1. kovariáty, ktoré boli najsilnejšie asociované s výsledkom, boli identifikované pomocou LASSO regresie (balík glmnet, verzia 4.1.9), 2. ďalšie potenciálne premenné boli selektované na základe ich univariantnej korelácie s intervenciou (Pearsonov korelačný koeficient > 0,2, balík pairwise.complete. obs). Finálny súbor kovariátov zahŕňal všetky premenné identifikované ktoroukoľvek z daných metód. Následne sme použili Coxov model proporcionálnych rizík na vyhodnotenie vzťahu medzi vybranými kovariátmi Tab. 1. Klinické štúdie uskutočnené s remdesivirom a ich závery Štúdie Závery Adaptive COVID-19 Treatment Trial Významné skrátenie mediánu času do zotavenia (10 dní oproti 15 dňom). Nepreukázal sa štatisticky signifikantný efekt remdesiviru na zníženie miery úmrtnosti (8). Štúdia SOLIDARITY Liečba remdesivirom neviedla k významnému skráteniu času potrebného na dosiahnutie klinického zlepšenia (7). Porovnávacie analýzy observačných kohort Pacienti hospitalizovaní s COVID-19, ktorí dostávali remdesivir, mali výrazne znížené riziko úmrtia na 14. a 28. deň. Potvrdili pretrvávajúci prínos liečby remdesivirom u hospitalizovaných pacientov (11).
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 / www.klinickafarmakologie.cz 196 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny a úmrtnosťou počas hospitalizácie. Výsledky sú uvádzané ako hazard ratio (HR) s 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) a p-hodnotami (balík survival, verzia 3.8.3). Na analýzu času do prepustenia z nemocnice pri zohľadnení konkurenčného rizika úmrtia počas hospitalizácie bol použitý FineovGrayov model subdistribučného rizika (balík cmprsk, verzia 2.2.12). Výsledky sú uvádzané ako subdistribučné hazard ratio (sHR) s 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) a p-hodnotami. Grafické zobrazenie bolo spracované v programe GraphPad Prism 5. Za štatisticky významné boli považované hodnoty s p < 0,05. Výsledky Charakteristika súboru pacientov Do štúdie bolo zahrnutých 202 pacientov, ktorí boli v období október 2020 až január 2021 hospitalizovaní s ochorením COVID-19 na V. internej klinike Univerzitnej nemocnice Bratislava v Ružinove. Počet pacientov, ktorí ochorenie COVID-19 prekonali a následne boli z nemocnice prepustení, bol 120 (označovaní ako survivors), a počet pacientov, ktorí ochoreniu COVID-19 podľahli, bol 82 (označovaní ako non-survivors). Priemerný vek pacientov v skupine survivors bol signifikantne nižší a predstavoval 67,38 ± 15,69 roka v porovnaní s vekom pacientov zo skupiny non-survivors, ktorý predstavoval 75,84 ± 10,38 roka. Index telesnej hmotnosti (BMI) ani počet dní hospitalizácie sa medzi skupinami pacientov signifikantne nelíšil (Tab. 2). Najčastejšie užívané liečivá počas hospitalizácie sú uvedené v tabuľke 3. Remdesivir bol indikovaný u 31 pacientov (15,3 %), z toho u 20 pacientov v skupine survivors a u 11 pacientov v skupine non-survivors. Podávanie remdesiviru bolo u všetkých pacientov sprevádzané komedikáciou glukokortikoidmi. Obrázok 1 poukazuje na to, že rozdiel v podaní remdesiviru sa medzi pacientmi v skupinách survivors a non-survivors štatisticky nelíšil (OR = 0,349, 95 % CI: 0,349 – 1,717; p = 0,665). Podanie ceftriaxónu bolo signifikantne častejšie u pacientov, ktorí počas hospitalizácie zomreli (OR = 2,099, 95 % CI: 1,150 – 3,829; p = 0,022), pravdepodobne v dôsledku častejšieho podania tohto liečiva v kritických stavoch. Podávanie vitamínu D v dávke menšej ako 4000 IU bolo častejšie zaznamenané u pacientov, ktorí ochoreniu COVID-19 podľahli (OR = 1,540, 95 % CI: 0,793 – 3,013, p = 0,032), zatiaľ čo dávka vitamínu D vyššia ako 4 000 IU bola častejšia u pacientov v skupine survivors, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný (OR = 0,494, 95 % CI: 0,270 – 0,906; p = 0,265). Analýza prežívania pacientov liečených remdesivirom Základným cieľom štúdie bolo zhodnotiť vplyv remdesiviru na prežívanie a dĺžku hospitalizácie pacientov s ochorením COVID-19. Na analýzu prežívania bola použitá KaplanovaMeierova analýza, ktorá umožnila vizualizovať rozdiely v prežívaní medzi skupinami (Obr. 2). Porovnávali sme skupiny pacientov, ktorí počas hospitalizácie dostávali antivirotikum remdesivir (n = 31 pacientov), a tých, ktorí liečbu remdesivirom nemali indikovanú (n = 171 pacientov). Rozdiel v prežívaní medzi skupinami pacientov s a bez remdesiviru Tab. 2. Základná charakteristika súboru pacientov Parameter Všetci n = 202 pacientov Survivors n = 120 pacientov Non-survivors n = 82 pacientov p-hodnota Vek (Mean ± SD) 70,81 (14,37) 67,38 (15,69) 75,84 (10,38) < 0,0001*** Pohlavie (M/Ž) 98/104 54/66 44/38 0,2266 BMI (Mean ± SD) 28,82 (6,87) 29,28 (7,793) 28,12 (5,209) 0,2386 Počet dní hospitalizácie (Medián ± IQR) 10 (7 – 18) 10,50 (8 – 18,75) 9 (6 – 17) 0,0784 Tab. 3. Najčastejšie užívané liečivá počas hospitalizácie Liečba počas hospitalizácie Všetci n = 202 pacientov Survivors n = 120 pacientov Non-survivors n = 82 pacientov Kortikosteroidy 173 (85,6 %) 100 (83,3 %) 73 (89,0 %) Remdesivir 31 (15,3 %) 20 (16,67 %) 11 (13,4 %) Azitromycín 128 (63,3 %) 78 (65,0 %) 50 (61,0 %) Ceftriaxón 125 (61,8 %) 66 (55,0 %) 59 (72,0 %) Amoxicilín 35 (17,3 %) 22 (18,3 %) 13 (15,9 %) Vitamín D menej ako 4000 76 (37,6 %) 23 (19,2 %) 53 (64,6 %) Vitamín D viac ako 4000 115 (56,9 %) 90 (75,0 %) 25 (30,5 %) LMWH v profylaktickej dávke 96 (47,5 %) 62 (51,7 %) 34 (41,5 %) LMWH v intermediárnej dávke 31 (15,3 %) 22 (18,3 %) 9 (11,0 %) LMWH v terapeutickej dávke 53 (26,2 %) 28 (23,3 %) 25 (30,5 %) Obr. 1. Vizualizácia porovnania najčastejšie užívaných liečiv počas hospitalizácie v skupine survivors a non-survivors glukokortikoidy remdesivir azitromycin ceftriaxón amoxicilín vitamín D > 4000 IU vitamín D < 4000 IU LMWH v profylaktickej dávke LMWH v intermediárnej dávke LMWH v terapeutickej dávke OR (95 % CI) 1,622 (0,698 – 3,767) 1,775 (0,349 – 1,717) 0,841 (0,471 – 1,504) 2,099 (1,150 – 3,829) 0,839 (0,396 – 1,780) 0,494 (0,270 – 0,906) 1,540 (0,793 – 3,013) 0,662 (0,376 – 1,168) 0,550 (0,239 – 1,263) 1,441 (0,765 – 2,712) OR (95 % CI) 1 10 0.1 0,353 0,665 0,664 0,787 0,265 0,200 0,220 0,331 0,022* 0,032* p hodnota Obr. 2. Kaplanova-Meierova krivka pravdepodobnosti prežívania pacientov s remdesivirom a bez remdesiviru Pravdepodobnosť prežitia (%) Čas (dni) Remdesivir - Remdesivir + 0 10 20 30 40 100 90 80 70 60 50
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 197 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny nebol štatisticky významný (Mantel-Cox test, p = 0,458; HR = 1,251; 95 % CI = 0,693 – 2,257). Po adjustovaní na najvýznamnejšie demografické, klinické a laboratórne parametre identifikované prostredníctvom LASSO v multivariantnom Coxovom regresnom modeli (Obr. 3) remdesivir taktiež nepreukázal štatisticky významnú asociáciu s prežívaním (HR = 1,118, 95 % CI: 0,636 – 1,966; p = 0,695). Naopak, niektoré identifikované premenné vykazovali významné asociácie s prežívaním. Každý bod v Charlsonovom indexe komorbidít bol spojený s 12,3 % zvýšením rizika úmrtia (HR = 1,123, 95 % CI: 1,029 – 1,228; p = 0,009). Prechod na závažnejšiu formu oxygenoterapie (low flow oxygenoterapia – high flow oxygenoterapia – umelá pľúcna ventilácia) zvyšoval riziko úmrtia o 65% (HR = 1,650, 95 % CI: 1,139 – 2,391; p = 0,009). Naopak, užívanie vitamínu D v dávke vyššej ako 4000IU počas hospitalizácie bolo asociované s významne nižším rizikom úmrtia (HR = 0,549, 95 % CI = 0,353 – 0,853; p = 0,008). Každé zvýšenie počtu PCR cyklu, ktorý nepriamo poukazuje na vírusovú záťaž, bol spojený s 4,6% znížením rizika úmrtia so štatistickou významnosťou (HR = 0,954, 95 % CI: 0,921 – 0,989; p = 0,011). Analýza dĺžky hospitalizácie pacientov liečených remdesivirom a času do prepustenia Následne sme porovnali dĺžku hospitalizácie v skupine survivors (n = 120 pacientov) u pacientov s remdesivirom a bez remdesiviru. V skupine pacientov, ktorí boli liečení remdesivirom, bol medián dĺžky hospitalizácie signifikantne kratší (8 dní, IQR 7 – 11 dní) v porovnaní so skupinou bez remdesiviru (11,5 dní, IQR 8 – 19,75 dní), p = 0,0498 (Obr. 4). Na overenie pozorovania, či je podanie remdesiviru nezávisle asociované s rýchlejším prepustením z nemocnice, bola vykonaná multivariantná Fineova-Grayova analýza faktorov ovplyvňujúcich čas do prepustenia z nemocnice (Obr. 5). Do modelu boli zahrnuté premenné vybrané pomocou LASSO regresie, ktoré reprezentujú najvýznamnejšie demografické, klinické a laboratórne parametre. Podanie remdesiviru nebolo štatisticky asociované s vyššou pravdepodobnosťou skoršieho prepustenia v porovnaní s pacientmi bez remdesiviru (sHR = 1,134, 95 % CI: 0,660 – 1,951; p = 0,650). Naopak, suplementácia vitamínom D v dávke vyššej ako 4 000 IU (sHR = 2,351, 95 % CI: 1,494 – 3,698; p = 0,0002) a vyšší počet PCR cyklov (sHR = 1,081, 95 % CI: 1,041 – 1,124; p < 0,0001) boli spojené s vyššou pravdepodobnosťou skoršieho prepustenia z nemocničnej starostlivosti. Vyšší vek (sHR = 0,979, 95 % CI: 1,014 – 1,066; p = 0,002), závažnejší priebeh ochorenia (sHR = 3,348, 95 % CI: 2,253 – 4,974; p = < 0,00001) a potreba oxygenoterapie (sHR = 1,887, 95 % CI: 1,324 – 2,689; p = 0,0004) sa spájali s nižšou pravdepodobnosťou skoršieho prepustenia z nemocnice. Diskusia Remdesivir, nukleozidový analóg s inhibičným účinkom na RNA-dependentnú RNA polymerázu vírusu SARS-CoV-2, bol jedným z prvých antivirotických liečiv indikovaných v liečbe COVID-19. Napriek skorému schváleniu a širokému nasadeniu je jeho účinnosť naďalej predmetom diskusie, pričom výsledky robustných klinických štúdií zostávajú nejednoznačné. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia ACTT-1 (8) naznačila skrátenie mediánu času do zotavenia o približne 5 dní u hospitalizovaných pacientov s potrebou doplnkového kyslíka, avšak bez signifikantného vplyvu na mortalitu. Otvorená multicentrická štúdia WHO SOLIDARITY (7) nezistila žiadny štatisticky významný prínos remdesiviru na prežívanie, potrebu umelej ventilácie ani dĺžku hospitalizácie. Obr. 3. Coxov proporcionálny model rizika úmrtia na základe identifikovaných prediktorov remdesivir vek CKD index komorbidity závažnosť ochorenia COVID-19 oxygenoterapia vitamín D > 4000 IU počet PCR cyklov HR (95 % CI) 0,894 (0,509 – 1,572) 1,016 (0,999 – 1,032) 1,226 (0,788 – 1,903) 1,135 (0,894 – 1,441) 1,123 (1,029 – 1,228) 1,650 (1,139 – 2,391) 0,549 (0,353 – 0,853) 0,954 (0,921 – 0,989) HR (95 % CI) 1 10 0.1 0,695 0,058 0,363 0,295 0,009* 0,009* 0,008* 0,011* p hodnota Obr. 5. Vplyv identifikovaných premenných na pravdepodobnosť skoršieho prepustenia z nemocnice. Fineov-Grayov model konkurujúcich rizík remdesivir vek CKD index komorbidity závažnosť ochorenia COVID-19 oxygenoterapia vitamín D > 4000 IU počet PCR cyklov sHR (95 % CI) 1,134 (0,660 – 1,951) 0,979 (0,962 – 0,997) 0,751 (0,590 – 0,957) 0,527 (0,376 – 0,739) 2,351 (1,494 – 3,698) 1,081 (1,041 – 1,124) 0,803 (0,496 – 1,300) 0,918 (0,841 – 1,003) sHR (95 % CI) 1 10 0.1 0,650 0,019* 0,02* 0,0002** 0,0002** <0,00001*** 0,370 0,059 p hodnota Obr. 4. Porovnanie dĺžky hospitalizácie u pacientov v skupine survivors s a bez remdesiviru Čas hospitalizácie (dni) * RDV - RDV + 80 60 40 20 0
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):194-198 / www.klinickafarmakologie.cz 198 PŮVODNÍ PRÁCE Retrospektívna analýza účinnosti remdesiviru v liečbe ochorenia COVID-19 počas druhej pandemickej vlny Táto retrospektívna analýza predstavuje prvú štúdiu na Slovensku, ktorá sa zamerala na hodnotenie účinnosti remdesiviru u hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19. V rámci analyzovaného súboru sa však nepotvrdil jednoznačný klinický prínos remdesiviru. Kaplanova-Meierova analýza prežívania neodhalila štatisticky významný rozdiel medzi skupinami pacientov s a bez liečby remdesivirom. V Coxovom proporcionálnom modeli taktiež nebola preukázaná signifikantná asociácia medzi podaním remdesiviru a znížením rizika úmrtia. Ako významné prediktory mortality sa však ukázali Charlsonov index komorbidít a potreba oxygenoterapie, čo zodpovedá publikovaným štúdiám, ktoré takisto identifikujú tieto faktory ako prediktory horšej prognózy ochorenia COVID-19 (12, 13). Na rozdiel od uvedených rizikových faktorov bol vyšší počet cyklov PCR, ktorý nepriamo poukazuje na nižšiu vírusovú záťaž, a podávanie vitamínu D v dávke vyššej ako 4000 IU asociované so signifikantne nižšou pravdepodobnosťou úmrtia, čo je v súlade so štúdiami, ktoré naznačujú možný imunomodulačný účinok vitamínu D v patofyziológii COVID-19 (14, 15). Pri analýze dĺžky hospitalizácie bol v skupine preživších pacientov pozorovaný trend ku kratšej hospitalizácii pri podaní remdesiviru, ktorý dosiahol hraničnú signifikanciu. Tento efekt však nebol potvrdený vo Fineovom-Grayovom modeli konkurujúcich rizík. Remdesivir nebol asociovaný s vyššou pravdepodobnosťou skorého prepustenia z nemocnice. Štatisticky významné asociácie boli zaznamenané pri vyššom veku, a to horší priebeh ochorenia a vyšší stupeň oxygenoterapie ako významné prediktory dlhšej hospitalizácie. Vyšší počet PCR cyklov a suplementácia vitamínu D v dávke viac ako 4 000 IU denne boli naopak asociované s vyššou pravdepodobnosťou skoršieho prepustenia z nemocnice. Údaje z klinickej praxe naznačujú, že účinnosť remdesiviru môže byť významne ovplyvnená včasnosťou podania a klinickým stavom pacienta (16). V našej analýze nebolo možné tieto faktory detailne zohľadniť, keďže údaje o presnom čase začatia liečby remdesivirom neboli dostupné. Okrem toho bol počet pacientov, ktorí boli liečení remdesivirom, relatívne nízky, čo mohlo znížiť štatistickú silu niektorých porovnaní. Napriek tomu poskytuje naša štúdia pohľad na účinnosť antivirotickej liečby v reálnych klinických podmienkach a poukazuje na potrebu cielenejšieho hodnotenia u vybraných skupín pacientov. Niekoľko štúdií totiž identifikovalo špecifické subpopulácie, napríklad imunokompromitovaní pacienti s onkologickým ochorením, ktoré môžu z antivirotickej liečby profitovať výraznejšie než všeobecná populácia (17). Záver V retrospektívnej analýze hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19 sa nepodarilo preukázať štatisticky významný pozitívny vplyv podania remdesiviru na zníženie mortality alebo skrátenie dĺžky hospitalizácie pacientov. Klinický prínos remdesiviru môže byť podmienený viacerými faktormi, ako je včasné podanie liečiva, imunologický stav pacienta či vhodná kombinácia remdesiviru s inými terapeutickými prístupmi. Retrospektívna analýza nemusí plne zachytiť všetky premenné, ktoré ovplyvňujú výsledný efekt liečby. Limitáciou našej štúdie je relatívne nízky počet pacientov, ktorí počas hospitalizácie užívali liečivo remdesivir, čo mohlo ovplyvniť potenciálne efekty liečby. V čase neustáleho vývoja nových variantov vírusu SARS-CoV-2 zostáva priebežné hodnotenie účinnosti liečby dôležitou súčasťou medicíny založenej na dôkazoch vyžadujúcou pravidelné prehodnocovanie klinických odporúčaní v súlade s aktuálnymi vedeckými poznatkami. LITERATÚRA 1. Saber-Ayad M, Saleh MA, Abu-Gharbieh E. The Rationale for Potential Pharmacotherapy of COVID-19. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(5):96. 2. Imran M, Kumar Arora M, Asdaq SMB, et al. Discovery, Development, and Patent Trends on Molnupiravir: A Prospective Oral Treatment for COVID-19. Molecules. 2021;26(19):5795. 3. Götte M. Remdesivir for the treatment of Covid-19: the value of biochemical studies. Curr Opin Virol. 2021;49:81-85. 4. Tian L, Pang Z, Li M, et al. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19. Front Immunol. 2022;13:855496. 5. EMA, 2023. Lagevrio | European Medicines Agency (EMA). Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/EPAR/lagevrio. 6. Frediansyah A, Nainu AF, Dhama K, et al. Remdesivir and its antiviral activity against COVID-19: A systematic review. Clin Epidemiol Glob Health. 2021;9:123-127. 7. Pan H, Peto R, Restrepo AMH, et al. Remdesivir and three other drugs for hospitalised patients with COVID-19: final results of the WHO Solidarity randomised trial and updated meta-analyses. Lancet. 2022;399(10339):1941-1953. 8. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020; 383(19):1813-1826. 9. National Institute Of Allergy And Infectious Diseases (NIAID). A Multicenter, Adaptive, Randomized Blinded Controlled Trial of the Safety and Efficacy of Investigational Therapeutics for the Treatment of COVID-19 in Hospitalized Adults. Clinical trial registration NCT04280705. B.m.: clinicaltrials.gov. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04280705. 10. EMA, 2020. Veklury. European Medicines Agency. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury. 11. Bartoletti M, Mozaffari E, N Amin A, et al. A Systematic Review and Meta-analysis of the Effectiveness of Remdesivir to Treat Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 in Hospitalized Patients: Have the Guidelines Evolved With the Evidence? Clin Infect Dis. 2025. 12. Tuty Kuswardhani RA, Henrina J, Pranata R, et al. Charlson comorbidity index and a composite of poor outcomes in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(6):2103-2109. 13. Zahornacky O, Rovnakova A, Surimova M, et al. Identifying Mortality Predictors in Hospitalized COVID-19 Patients: Insights from a Single-Center Retrospective Study at a University Hospital. Microorganisms. 2024;12(5):1032. 14. Nogues X, Ovejero D, Pineda-Moncusí M, et al. Calcifediol Treatment and COVID-19 – Related Outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4017-e4027. 15. Sabit H, Abdel-Ghany S, Abdallah MS, et al. Vitamin D: A key player in COVID-19 immunity and lessons from the pandemic to combat immune-evasive variants. Inflammopharmacology. 2024;32(6):3631-3652. 16. Makkar Sr, Hansen K, Hotaling N, et al. Effect of Early and Delayed Treatment With Remdesivir on Mortality in Patients Hospitalized With COVID-19. Open Forum Infect Dis. 2025; 12(2):ofae740. 17. Mozaffari E, Chandak A, Gottlieb RL, et al. Remdesivir Is Associated With Reduced Mortality in COVID-19 Patients Requiring Supplemental Oxygen Including Invasive Mechanical Ventilation Across SARS-CoV-2 Variants. Open Forum Infect Dis. 2023;10(10):ofad482.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):199-205 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 199 HLAVNÍ TÉMA Význam terapeutického monitorování teofylinu Význam terapeutického monitorování teofylinu Kristina Pechandová Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Strakonice, a. s. Katedra sociální a klinické farmacie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova Teofylin, celosvětově známý a dlouhodobě užívaný bronchodilatační lék v léčbě plicních onemocnění, má úzké terapeutické rozmezí. Značná interindividuální variabilita v jeho farmakokinetických parametrech, slabá korelace mezi dávkou a plazmatickou koncentrací, úzký vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickým efektem ho předurčují být vhodným kandidátem terapeutického monitorování léčiv. Teofylin se používá hlavně v léčbě plicních onemocnění, ale jeho očekávaný bronchodilatační efekt se uplatňuje až za dosažení vyšších plazmatických hladin. Během léčby je nutné jejich pravidelné stanovení k optimalizaci terapie. Vysoké hladiny jsou spojené se značným rizikem rozvoje závažných i fatálních nežádoucích účinků, které limitují klinické využití teofylinu. Při hodnocení plazmatických hladin je nutné zohlednit, zda se jedná o akutní intoxikaci, nebo dlouhodobé chronické předávkování, které je spojené s vyšším výskytem nepříznivých účinků již při nižších mnohdy ještě terapeutických hladinách. Pro správnou interpretaci musíme zvážit celou řadu proměnných daných charakteristikami pacienta, vlastnostmi molekuly teofylinu a další současně podávané medikace. Proto se doporučuje konzultovat s klinickým farmaceutem či farmakologem stanovení optimální dávky pro pacienta, vyhodnotit individuální farmakokinetické parametry, modelovat průběh koncentrací po zahájení léčby a sledovat následné plazmatické hladiny. V případě, že rizika převáží nad přínosy, by měl být lék včas vysazen. Klíčová slova: teofylin, terapeutické monitorování léčiv, intoxikace, farmakokinetika. The importance of therapeutic monitoring of theophylline Theophylline, a worldwide known and long-used bronchodilators in the treatment of lung diseases, has a narrow therapeutic range. The considerable interindividual variability in its pharmacokinetic parameters, the weak correlation between dose and plasma concentration, and the close relationship between plasma concentration and clinical effect make it a suitable candidate for therapeutic drug monitoring. Theophylline is mainly used in the treatment of pulmonary diseases, but its expected bronchodilator effect is only exerted when higher plasma levels are reached. During treatment, their regular determination is necessary to optimize therapy. High levels are associated with a significant risk of the development of serious and fatal adverse effects, which limit the clinical use of theophylline. When assessing plasma levels, it is necessary to take into account whether acute intoxication or long-term chronic overdose is involved, which is associated with a higher incidence of adverse effects already at lower, often still therapeutic, levels. For a correct interpretation, we must consider a number of variables determined by patient characteristics, the properties of the theophylline molecule and other concomitant medications It is therefore recommended to consult a clinical pharmacist or pharmacologist to determine the optimal dose for the patient, evaluate individual pharmacokinetic parameters, model the course of concentrations after initiation of treatment, and monitor subsequent plasma levels. If the risks outweigh the benefits, the drug should be discontinued in a timely manner. Key words: theophylline, therapeutic drug monitoring, intoxication, pharmacokinetics. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: Výzkumné práce na článku byly podpořeny také projektem NETPHARM/New Technologies in Translational Research in Pharmaceutical Sciences, reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004607, který je spolufinancován Evropskou Unií. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):199-205 https://doi.org/10.36290/far.2025.069 Článek přijat redakcí: 26. 6. 2025 Článek přijat k tisku: 5. 12. 2025 PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D. pechandova@seznam.cz
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(4):199-205 / www.klinickafarmakologie.cz 200 HLAVNÍ TÉMA Význam terapeutického monitorování teofylinu Úvod Teofylin je léčivo s bronchodilatačním a protizánětlivým účinkem užívané především v terapii astma, CHOPN (chronické obstrukční plicní nemoci) a emfyzému. Mnohdy není zcela jasná indikace nebo opora pro jeho použití v doporučeních odborných společností (1, 2), i přesto zůstává v reálné praxi široce používaným bronchodilatanciem. Teofylin má relativně slabý bronchodilatační efekt v terapeutických hladinách. V popředí zájmu je dnes i jeho protizánětlivý účinek a schopnost zvrátit rezistenci ke kortikosteroidům již při nízkých dávkách. Je tedy na místě zvážit rozšíření terapeutického rozmezí až na dolní hranici 5 mg/l, kdy se prokazuje, že má teofylin významný protizánětlivý, imunomodulační účinek a indukuje účinnost kortikosteroidů (3). Česká pneumologická společnost ponechává teofylinu okrajovou roli jako fenotypicky specifickou léčbu pro pacienty s překryvem CHOPN s bronchiálním astmatem (tzv. ACO) při selhání první a druhé volby léčby (4). V léčbě astmatu odborná společnost uvádí jako další léčebnou možnost podání teofylinu s prodlouženým účinkem ve zcela výjimečných případech (5). Jeho terapeutické rozmezí je úzké a vysoké hladiny nad 20 mg/l jsou spojené se značným rizikem rozvoje závažných až fatálních nežádoucích účinků, které limitují klinické využití teofylinu. Především u starších pacientů, kdy nastávají fyziologické změny ve stáří, je častá polypragmazie a jsou přítomny další významné komorbidity, se zvyšuje riziko expozice vysokým hladinám teofylinu a s tím narůstá nebezpečí nežádoucích účinků (Tab. 1). Farmakokinetické parametry Strukturně se jedná o dimethylxantin podobný kofeinu. Jeho malá molekula o velikosti 180,2 daltonu má výbornou absorpci po perorálním podání až 100 % ovšem malou distribuci do tělních tkání. Jeho distribuční objem (Vd) je pouze 0,45 l/kg (tedy je o něco menší než objem celkové tělesné vody). Teofylin se váže na albumin plazmy ze 40 až 60 %. Významné změny v poměru albuminu v plazmě (onemocnění, při kterých dochází k závažnému poklesu albuminu, jako je cirhóza jater, nefrotický syndrom) mohou mít významný vliv na zvýšení podílu volného aktivního léčiva a vést tak k rozvoji závažných nežádoucích účinků. Chronické onemocnění ledvin může zvyšovat podíl volného teofylinu až o 50 % (7). Nevázaný teofylin se volně distribuuje do celotělové vody a jen omezeně do tuku. Teofylin je extenzivně metabolizován v játrech rodinou enzymů cytochromu P450. 90 % parentní látky je metabolizováno enzymy CYP1A2 (majoritně), minoritně enzymy CYP2E1 a CYP3A4. Enzymy CYP1A2 a CYP3A4 mají významný interakční potenciál, mohou být snadno indukovány nebo naopak inhibovány ostatními léčivy. Enzym CYP1A2 je známý tím, že jeho aktivita je ovlivněna i současně probíhajícím onemocněním při zvýšené produkci některých cytokinů – jaterní léze či infekce s horečkou, očkování mohou významně snížit jeho aktivitu (8). Tento enzym, který je zastoupený v játrech z 10 % všech enzymů CYP450, hraje svou významnou roli v metabolismu xenobiotik a je pro něj známé, že je významně indukovaný tabákovým kouřem a polutanty. Činnost tohoto enzymu byla také prokázaná u aktivace některých závažných karcinogenů (heterocyklické aminy) a je zvažována možná asociace s např. kolorektálním karcinomem (9). Ve variabilitě odpovědi na teofylin je zvažovaný i možný vliv genetického polymorfismu CYP1A2 (10). Významné interakce mohou nastat při kombinaci s potravou (vysokoproteinová dieta, grilované maso – zvyšují clearance teofylinu) či některými rostlinnými doplňky. Třezalka tečkovaná dokáže indukovat množství enzymu CYP1A2, naopak některé miříkovité rostliny, které jsou součástí grilovacích kořenících směsí nebo andělika lékařská jako koření, ale i jako bylina se zklidňujícím účinkem, mohou metabolismus cestou CYP1A2 inhibovat (11). Významné interakce (zvýšení ustálené koncentrace nad 30 %) shrnuje tabulka 2. Teofylin je převážně metabolizován 8-hydroxylací na kyselinu 1,3-dimethylmočovou (přibližně 60–80 % původního léčiva). Alternativními cestami N-demethylací vzniká 1-methylxanthin (8–24 %) a účinný metabolit 3-methylxanthin (5–15 %), který vzniká demethylací enzymem CYP1A2 a má asi 1/10 aktivity mateřské molekuly. U pacientů s terminálním nebo významným akutním selháním ledvin může dojít ke kumulaci tohoto metabolitu a přiblížit se tak účinku nemetabolizovaného teofylinu. Tab. 1. Pravděpodobnost výskytu závažných nežádoucích účinků po intoxikaci teofylinem u chronického užívání v závislosti na věku. Převzato podle (6) Věk (roky) Pravděpodobnost (95% CI) 25 0,11 (0,04–0,28) 40 0,23 (0,12–0,41) 50 0,36 (0,23–0,51) 60 0,50 (0,38–0,63) 70 0,65 (0,52–0,76) 80 0,77 (0,63–0,87) 90 0,87 (0,73–0,94) Tab. 2. Významné interakce s teofylinem. Upraveno podle (12, 13) Léčivá látka Typ interakce – vliv na teofylin Vliv na plazmatické koncentrace teofylinu Alkohol 1 jednotka tvrdého alkoholu – pokles clearance až na 24 h Vzestup o 33 % Ciprofloxacin Inhibice CYP1A2 Vzestup o 40 % Disulfiram Podles clearance, inhibicí hydroxylace a demetylace Vzestup o 50 % Fenytoin Indukce metabolických enzymů Pokles o 40 % – fenytoin i teofylin Fenobarbital Indukce jaterních enzymů, vzestup clearance Pokles o 25 % alespoň 2týdenní terapií fenobarbitalem Fluvoxamin Inhibice CYP1A2 Vzestup o 70 % Interferon alfa Pokles clearance Vzestup o 100 % Karbamazepin Indukce CYP3A4 Pokles o 30 % Pentoxifylin Pokles clearance Vzestup o 30 % Propafenon Pokles clearance + farmakologická interakce Vzestup o 40 % + beta-2 blokáda snižuje účinek teofylinu Propranolol Inhibice CYP1A2 Vzestup o 100 % + beta-2 blokáda snižuje účinek teofylinu Rifampicin Indukce CYP1A2 a 3A4 Pokles o 20 a 40 % Teofylin se podílí na dramatickém vzestupu renální clearance lithia a je nutné navýšení dávky lithia až o 60 %. Dále snižuje dostupnost a clearance zafirlukastu, pokles hladin až o 40 %. Při současném užívání teofylinu mohou být nutné vyšší dávky benzodiazepinů (BDZ), neboť teofylin blokuje adenosinové receptory pro uvolněný adenosin působením BDZ
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=