Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 19–24 /  www.klinickafarmakologie.cz 20 HLAVNÍ TÉMA Použití anti‑VEGF léků v oftalmologii leukocytů, stimuluje adhezi pericytů s následnou tvorbou defektů v hematoretinální bariéře (2). Anti‑VEGF preparáty svou vazbou na mo‑ lekulu VEGF‑A brání účinku cévního endote‑ liálního růstového faktoru na své receptory na endoteliálních buňkách choroidálních neovaskulárních membrán a sítnicových cév. Malá velikost jejich molekul umožňuje po in‑ travitreální aplikaci snadnou prostupnost přes sítnici k cílové endotelové buňce. Jejich další výhodou je krátký biologický poločas, což ve‑ de k rychlému odbourávání látky z organismu (tabulka 2). Účinnost a bezpečnost anti‑VEGF léků jsou ověřeny několikaletým výzkumem. Objev intravitreální léčby blokátory VEGF byl uskutečněn na základě inovativního bio‑ technologického výzkumu, zaměřeného na výrobu léků s vysokou afinitou k cílové tkáni. Struktura molekul anti‑VEGF léků představuje základ pro pochopení jejich klinické farma‑ kologie (obrázek 4). V současné době je pro intravitreální léčbu očních onemocnění schvá‑ len ranibizumab a aflibercept. Ranibizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka o velikosti 48 kDa postrádající Fc frag‑ ment (5). Aflibercept je rekombinantní fúzní protein o velikosti 115 kDa, který kombinuje Fc část plné monoklonální protilátky a dvě nejvyš‑ ší afinitní domény VEGF receptoru typu 1 (R) a VEGFR2 (7). Po intravitreálním podání působí svými receptory jako návnada pro VEGF A, B a placentární růstový faktor (PlGF), a tím zame‑ zuje jejich působení na receptory endotelových buněk sítnicových a choroidálních cév. Bevacizumab je plně humanizovaná rekom‑ binantní monoklonální protilátka IgG1 proti VEGF -A o velikosti 148 kDa schválená k intravenózní léčbě dospělých pacientů s nádorovýmonemoc‑ něním (metastazující karcinom tlustého střeva nebo rekta, karcinomprsu, plicní karcinom, karci‑ nom ledvin, nádory vaječníků a vejcovodů). Tento lék je také široce používán v intravitreální léčbě očních onemocnění v režimu „off‑label“ , jelikož neexistuje schválení Federálního úřadu pro kon‑ trolu léčiv (Food and Drug Administration – FDA) pro jeho použití v oftalmologii. Farmakodynamika Intravitreální anti‑VEGF léky inhibují aktivi‑ tu proangiogenních faktorů s různou cílovou selektivitou, afinitou a potencí. Ranibizumab a bevacizumab se vážou na všechny isoformy VEGF‑A, zatímco aflibercept pusobi jako rozpust‑ ny falesny („decoy“) receptor, ktery váe VEGF‑A, VEGF‑B a PlGF s vyšs afinitou nez jejich prirozene receptory, a timmůe inhibovat vazbu a aktivaci techto přbuznych receptoru VEGF (tabulka 1). Dva hlavní parametry, které se používají jako farmakodynamické biomarkery, jsou následující: afinita léku a jeho účinnost . Afinita léku odpovídá tomu, jak silně se lék může navázat na receptor, zatímco účinnost znamená množství přípravku potřebné k dosažení požadovaného farmako‑ logického účinku. Všechny tyto léky mají afinitu a účinnost v nanomolárním až pikomolárním rozmezí s pozoruhodnými rozdíly mezi studiemi Tab. 1.  Klasifikace a funkce VEGF VEGF Receptor Funkce VEGF-A VEGFR-1 VEGFR-2 Neuropilin-1 Angiogeneze, vazodilatace, chemotaxe (makrofágy a granulocyty) VEGF-B VEGFR-1 Embryonální angiogeneze VEGF-C VEGFR-2 VEGFR-3 Lymfangiogeneze VEGF-D VEGFR-2 VEGFR-3 Lymfangiogeneze VEGF-E (virový faktor) VEGFR-2 Angiogeneze PlGF VEGFR-1 Neuropilin-1 Angiogeneze, zánět Obr. 1.  Patogeneze vlivu ischemie na sítnici HRB – hemato-retinální bariéra; PGF – placentární růstový faktor; RPE – retinální pigmentový epitel; VEGF – vasku- lární endotelový růstový faktor; VEGFR – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor. (Se svolením Bayer Heal- thCare převzato z Whitcup SM, Nussenblatt RB, Lightman SL, Hollander DA. Inflammation in retinal disease. Int J In- flam. 2013; 2013: 724648). Obr. 2.  Úloha VEGF-A v angiogenezi VEGF – vaskulární endotelový růstový faktor; VEGFR – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor. (Se svolením Bayer HealthCare převzato z Fischer C, Mazzone M, Jonckx B, Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer. 2008 Dec; 8(12): 942–956).