Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 19–24 /  www.klinickafarmakologie.cz 22 HLAVNÍ TÉMA Použití anti‑VEGF léků v oftalmologii U pacientů s vlhkou formou VPMD, kteří byli léčeni intravitreálně podávaným ranibizuma‑ bem (0,5 mg), bevacizumabem (1,25 mg) nebo afliberceptem (2,0 mg), byly hladiny systémové expozice nejvyšší u bevacizumabu, nižší u afli‑ berceptu a nejnižší u ranibizumabu. Systémová akumulace po opakovaných intravitreálních aplikacích nebyla zaznamenána pouze u rani‑ bizumabu (21). Pri aplikaci ranibizumabu v davce 0,5 mg/ oko jednou mesíne pacientům s VPMD byla dosazena maximalni koncentrace (C max ) v plaz‑ mě v rozmezi mezi 0,79 až 2,90 ng/ml priblizne za 1 den po aplikaci, což je priblizne 90 000na‑ sobne nižs nez koncentrace přípravku ve sklivci. Minimalni koncentrace (C min ) byla v rozmezi 0,07 až 0,49 ng/l. V případě intravitreálního podání 2 mg afliberceptu měla plazmatická C max prů‑ měrnou hodnotu 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054), což je více než 100× méně než hod‑ nota, při které vzniká vazba na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) (21). Klinická účinnost Účinnost léčby blokátory VEGF v případě očních onemocnění spojených s poruchou an‑ giogeneze byla prokázána v několika nezávis‑ lých klinických studiích. VPMD je degenerativní onemocnění s maximem změn v makule. Je nejčastější příčinou praktické slepoty populace starší 65 let ve vyspělých zemích (22, 23). U vět‑ šiny pacientů nacházíme pomalu se rozvíjející „suchou“ atrofickou formu VPMD, ale asi v 10 % se vyvine rychle postupující „vlhká“ forma s CNV (24–26), která je v 80–90 % případů příčinou praktické slepoty (27). V klinické studii The Minimally Classic/Occult Trial of the Anti‑VEGF‑Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular Age‑Related Macular Degeneration (MARINA) byla zjištěna u pacientů s minimálně klasickou CNV nebo okultní CNV u VPMD při měsíční aplikaci 0,5 mg ranibizumabu intravitreálně během dvou let ztráta nejlépe korigované zrakové ostrosti (NKZO) o méně než 15 písmen ETDRS optotypů u 90 % pacientů ve srovnání s 52,9 % neléčených pacientů. Statisticky významné zlepšení NKZO o 15 a více písmen bylo zjištěno u 33,3 % očí ve srovnání s 3,8 % u skupiny s placebem (28). V klinické studii The Anti‑VEGF‑Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age‑Related Macular Degeneration (ANCHOR), která trvala dva roky, byla porovnávána účinnost ranibizumabu v léč‑ bě klasické CNV při VPMD ve srovnání s účinností fotodynamické terapie (PDT) s verteporfinem. Ve skupině léčených měsíční intravitreální injekcí 0,5 mg ranibizumabu bylo 96,4 % pacientů se zhoršením NKZO o méně než 15 písmen ETDRS optotypů za jeden rok ve srovnání s 64,3 % paci‑ entů léčených PDT. NKZO se statisticky význam‑ ně zlepšila o 15 a více písmen u 40,3 % pacien‑ tů léčených 0,5 mg ranibizumabu ve srovnání s 5,6 % léčených PDT (29). V roce 2011 aflibercept obdržel schválení FDA pro léčbu neovaskulární VPMD v doporuče‑ né dávce 2,0 mg každých 8 týdnů po vstupní na‑ sycovací dávce třech měsíčních aplikací. Klinická účinnost intravitreálního afliberceptu byla pod‑ pořena dvěma studiemi VIEW 1 a VIEW 2 (VEGF Trap‑Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), které prokázaly rovnocennost účinku aflibercepu ve srovnání s ranibizumabem (30, 31) při menším počtu aplikací afliberceptu během prvního roku léčby. Žilní sítnicové okluze jsou druhým nejčas‑ tějším cévním sítnicovým onemocněním po diabetické retinopatii. Podle místa cévního uzá‑ věru se rozlišují dvě základní formy: kmenová okluze sítnicové žíly (KOSŽ) a větvová okluze sítnicové žíly (VOSŽ), která se vyskytuje častěji a tvoří asi 80 % všech sítnicových žilních okluzí (32). Účinek ranibizumabu v léčbě makulárního otoku u žilních sítnicových okluzí byl prokázán několika randomizovanými, multicentrickými, kontrolovanými klinickými studiemi. V klinické studii HORIZON byl zjišťován efekt a bezpečnost 0,3 mg ranibizumabu a 0,5 mg ranibizumabu podávaného měsíčně intravitreálně pacientům s otokemmakuly při VOSŽ ve srovnání s kontrolní skupinou bez léčby. Po roce léčby byl průměr‑ ný zisk 16,8 písmene ve skupině očí léčených 0,3 mg ranibizumabu a 19,2 písmene u léčených 0,5 mg ranibizumabu. Zlepšení zraku a pokles CRT byly maximální po prvních třech injekcích na začátku léčby. Ve studii nebyl zjištěn žádný nežádoucí účinek ranibizumabu, který by ne‑ byl zjištěn v předchozích studiích s ranibizu‑ mabem u VPMD (33). V klinické studii CRUISE (Ranibizumab for the treatment of macular edema after central retinal vein occlusion) byl zjišťován efekt a bezpečnost 0,3 mg ranibizuma‑ bu a 0,5mg ranibizumabu podávaného měsíčně intravitreálně pacientům s makulárním edémem při KOSŽ ve srovnání s kontrolní skupinou bez léčby. Po dvanácti měsících léčby byl průměr‑ ný zisk 13,9 písmen v obou skupinách (0,3 mg a 0,5 mg ranibizumabu). Zlepšení zraku a pokles CRT byl také maximální po první injekci v prvním týdnu léčby (34). Bezpecnost a úinnost afliber‑ ceptu byly hodnoceny ve studiich COPERNICUS a GALILEO u pacientu s makularnim edemem v dusledku KOSŽ (35). V obou studiích byli paci‑ enti randomizovani v pomeru 3 : 2 buď k lébě afliberceptem 2 mg, který byl podáván kazde 4 tydny nebo do kontrolni skupiny, ktera dostava‑ la predstirane („sham“) injekce kazde 4 tydny s celkovym poctem 6 injekci. Rozdil mezi léeb‑ nymi skupinami byl ve prospech afliberceptu v obou studiich. Maximalniho zlepseni zrakove ostrosti bylo dosazeno v třetímmesici sledování s naslednou stabilizaci zrakove ostrosti a CRT az do 6. mesice. Statisticky vyznamny rozdil byl udrzen az do 52. tydne. U pacientu s makularnim edemem v dusledku VOSŽ hodnotila úinnost afliberceptu studie VIBRANT (36). V teto studii byla porovnávána léčba afliberceptem 2 mg aplikovanym kazdych 8 tydnu po šesti uvodnich měsíčních injekcich s laserovou lébou makuly (kontrolni skupina). Na konci sledování 52,7 % pacientů léčených afliberceptem prokázalo zisk ≥ 15 pismen ETDRS optotypů oproti výchozímu stavu. V kontrolní skupině prokázalo stejné zlep‑ šení NKZO pouze 26,7 % pacientů. Diabetická retinopatie a DME jsou nejčastější komplikací cukrovky. Klinicky signifikantní DME po‑ stihuje 6%až 10%pacientů s cukrovkou a je spolu s diabetickou retinopatií nejčastější příčinou slepoty osob ve věku 20–74 let ve vyspělýchprůmyslových zemích (37, 38). V případě lehké neproliferativní diabetické retinopatie se vyskytuje až v 6%a jeho výskyt se zvyšuje s progresí retinopatie. V případě proliferativní diabetické retinopatie se popisuje u 74 % nemocných. Prevalence edému narůstá s délkou onemocnění, s vyšší hladinou glykova‑ ného hemoglobinu a s proteinurií (39). Základními klinickými studiemi, které prokázaly účinnost rani‑ bizumabu uDME, byla studie RESOLVE a RESTORE. Hlavnímcílemstudie RESOLVE bylo zjistit, zda je ra‑ nibizumab účinný u pacientů s DME. Ranibizumab byl podáván v režimu PRN, průměrně bylo nutno podat 10 injekcí za rok. V hodnocených skupinách s 0,5mg a 0,3mg ranibizumabu bylo zjištěno vý‑ znamné zlepšení NKZO ve srovnání s placebem, průměrný zisk byl 7,8 písmene. Také pokles CRT byl statisticky významný. Počet ani charakteristika