Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 19–24 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 23 HLAVNÍ TÉMA Použití anti‑VEGF léků v oftalmologii závažných nežádoucích účinků nebyly odlišnéme‑ zi skupinou léčených ranibizumabem a skupinou s placebem (40). Ve studii RESTORE bylo zjišťováno, zda je ranibizumab účinný v monoterapii, nebo v kombinaci s laserem ve srovnání s monoterapií laserem. Design studie byl podobný jako u studie RESOLVE, indikace laserového ošetření závisela na rozhodnutí jednotlivých zkoušejících. Při léčbě ranibizumabem, ať už vmonoterapii, nebo v kom‑ binaci s laserem, bylo dosaženo zlepšení NKZOo 3 a více řádků ETDRS optotypů ve 23 %. Průměrný zisk byl při monoterapii 6,8 písmene a při kombino‑ vané léčbě 6,4 písmene. Pokles CRT byl podobný v obou skupinách s ranibizumabema byl význam‑ ně vyšší než u pacientů léčenýchmonoterapií lase‑ rem. Průměrný počet aplikací ranibizumabu, ať už v monoterapii nebo při kombinaci s laserem, byl 7 injekcí za rok. V celé studii nebyla hlášena žádná endoftalmitida (41). V roce 2014 se začal aflibercept používat v léčbě DME na základě výsledků dvou studií VISTADME a VIVIDDME, zaměřených na po‑ rovnání účinnosti anti‑VEGF přípravku s laserovou fotokoagulací makuly. Pacienti léčení afliberceptem získali běhemdvouletého sledování v průměrudva řádky ETDRS optotypů, zatímco kontrolní skupina pacientů neměla žádné zlepšení (42). V řadě klinických studií byl prokázán be‑ nefit léčby blokátory VEGF u pacientů s jinou příčinou CNV než VPMD. Studie RADIANCE, která jako první na světě hodnotila účinnost léčby Lucentisem v případě myopických CNV u 116 očí v režimu PRN prokázala signifikantní zlepšení NKZO a CRT na konci ročního sledo‑ vání s průměrným počtem 3,5 injekcí Lucentisu (43). Studie MINERVA hodnotila účinnost léčby Lucentisem u 119 pacientů s CNV z jiných příčin než VPMD a patologická myopie v režimu léč‑ by PRN. Výsledky hodnocení NKZO ukazují, že v průběhu ročního sledování došlo ke zlepšení o 9,5 písmen ETDRS optotypů při průměrném počtu 5,8 injekcí Lucentisu (44). Doporucena davka ranibizumabu je 0,5 mg podavanych jako jednorazova intravitrealni in‑ jekce. To odpovida injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvema davkami podavanymi do stejneho oka ma byt alespon ctyri tydny. Léba se zahajuje jednou injekci za mesic do dosazeni maximalni zrakove ostrosti a/nebo do vymize‑ ni přznaku aktivity onemocneni. U pacientu s vlhkou formou VPMD, DME a RVO mohou byt zpočátku potřeba tri nebo vice po sobe jdoucích injekcí podavaných jednou za mesic. Nasledne maji byt lekarem urceny intervaly sledovani a léby, které maji byt stanoveny na zaklade aktivity onemocneni vyhodnocene podle zrakove ostrosti a/nebo anatomickych parametru. Doporučená dávka přípravku aflibercept je 2 mg, což odpovídá 50 mikrolitrům. Na za‑ čátku léčby afliberceptem se podává jedna injekce měsíčně v pěti po sobě jdoucích dáv‑ kách v případě DME, v ostatních případech ve třech po sobě jdoucích dávkách (stejně jako při terapii ranibizumabem). Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být lé‑ čebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo o 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen na minimálně dva měsíce během prvních 12 měsíců léčby. Je třeba poznamenat, že méně častý léčebný režim terapie snižuje zátěž pacientů a náklady na zdravotní péči. Je také důležité zdůraznit, že dostupnost několika anti‑VEGF léků na tr‑ hu je velkou výhodou pro ty pacienty, kteří bu nereagují na již nastavenou léčbu nebo u kterých vznikne tachyfylaxe. Další možností pro využití anti‑VEGF léč‑ by jsou proliferativní diabetická retinopatie, retinopatie nedonošených dětí a sekundární pozánětlivé CNV (45). Kromě toho mohou být anti‑VEGF léky použity jako účinná adjuvantní léčba předního segmentu oka, například ve filtrační chirurgii glaukomu, při léčbě neovas‑ kulárního glaukomu a neovaskularizace rohov‑ ky (46, 47). Na základě současných poznatků léčba blokátory VEGF nevyvolává strukturální destruktivní změny v sítnici (jako lasery), ani nezpůsobuje vznik komplikované katarakty (jako steroidy) (48). Závěr Intravitreálně podávané anti‑VEGF léky jsou léčbou první volby několika zrak ohrožujících očních onemocnění spojených s angiogenezí. Mají afinitu a účinnost v rozmezí nanomolárních až pikomolárních koncentrací. Údaje o klinické účinnosti této léčby získané v řadě randomi‑ zovaných klinických studií podporují význam VEGF‑A jako hlavního cílového determinantu u DME, OSŽ a vlhké formy VPMD. Tvorba jiných angiogenních faktorů, než je VEGF‑A (např. PlGF), se může vyskytnout v případě těžkého průbě‑ hu onemocnění anebo při vývoji tolerance na protilátky proti VEGF. Intravitreálně podávané anti‑VEGF léky mají schopnost proniknout do systémové cirkulace a změnit hladinu VEGF v krvi. Bezpečný profil léku a nízká incidence nežádoucích účinků byly prokázány v rando‑ mizovaných klinických studiích, čímž bylo pod‑ pořeno použití anti‑VEGF v běžné klinické praxi. Autoři práce prohlašují, že vznik i téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmu a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou. LITERATURY 1. Chalam KV, Brar VS, Murthy RK. Human ciliary epithelium as a source of synthesis and secretion of vascular endothe‑ lial growth factor in neovascular glaucoma. JAMA Ophthal‑ mol 2014; 132(11): 1350–1354. 2. Kaur C, Foulds WS, Ling E‑A. Hypoxia‑ischemia and retinal ganglion cell damage. Clin Ophthalmol 2008; 2(4): 879–889. 3. Kim M, Lee C, Payne R, Yue BYJT, Chang J‑H, Ying H. An‑ giogenesis in glaucoma filtration surgery and neovascular glaucoma: a review. Surv Ophthalmol 2015; 60(6): 524–535. 4. Ng EWM, Shima DT, Calias P, Cunningham ET, Guyer DR, Adamis AP. Pegaptanib, a targeted anti‑VEGF aptamer for ocu‑ lar vascular disease. Nat Rev Drug Discov 2006; 5(2): 123–132. 5. Narayanan R, Kuppermann BD, Jones C, Kirkpatrick P. Rani‑ bizumab. Nat Rev Drug Discov 2006; 5(10): 815–816. 6. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp Mol Med 2012; 44(1): 1–9. 7. Stewart MW, Grippon S, Kirkpatrick P. Aflibercept. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(4): 269–270. 8. Ellis LM. Bevacizumab. Nat Rev Drug Discov. 2005; Suppl: S8–S9. 9. Lowe J, Araujo J, Yang J, Reich M, Oldendorp A, Shiu V, et al. Ranibizumab inhibits multiple forms of biologically active vascular endothelial growth factor in vitro and in vivo. Exp Eye Res 2007; 85(4): 425–430. 10. Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, Rafique A, Rosconi MP, Shi E, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF trap, ranibi‑ zumab and bevacizumab. Angiogenesis 2012; 15(2): 171–185. 11. Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, Chisholm V, Meng YG, Kru‑ mmen L, et al. Humanization of an anti‑vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tu‑ mors and other disorders. Cancer Res 1997; 57(20): 4593–4599. 12. Yang J, Wang X, Fuh G, Yu L, Wakshull E, Khosraviani M, et al. Comparison of binding characteristics and in vitro activities of three inhibitors of vascular endothelial growth factor A. Mol Pharm 2014; 11(10): 3421–3430.