Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 25–27 /  www.klinickafarmakologie.cz 26 HLAVNÍ TÉMA Přehled očních lékových forem Zástupcem emulzních očních kapek je pří‑ pravek Ikervis®, olejové emulzní kapky s obsa‑ hem ciclosporinu k terapii závažné keratitidy u pacientů se syndromem suchého oka, kde terapie umělými slzami nebyla úspěšná (5). Obecně lze však říci, že emulzní přípravky jsou využívány zřídka. Výjimkou jsou emulzní příprav‑ ky, které se objevily v poslední době a ve kterých jsou kapénky vnitřní fáze velmi malé (nanome‑ try). Tyto nanoemulze obsahují kladně nabité tenzidy a díky tomu vzniká iontová interakce se záporným nábojemmucinové vrstvy. Příkladem jsou kapky Cationorm® nebo Retaine MGDTM k terapii syndromu suchého oka (6). I přes nevýhody nízké biodostupnosti léčiv (absorbováno je průměrně méně než 5 % léčiva) a nutnosti časté aplikace (pulzní profil účinku lé‑ čiva), patří oční kapky (především vodné roztoky) mezi nejoblíbenější topické oční přípravky. Jejich formulace je relativně jednoduchá, stejně jako výroba a většina pacientů nemá problémy s jejich aplikací. I tak je ale pacienty nutné o správné apli‑ kaci při výdeji náležitě poučit. Zvýšení biodostup‑ nosti může podpořit i pacient, pokud po aplikaci kapky zavře oko a provede na několik málominut nasolakrimální okluzi (stačení slzných kanálků prs‑ ty). Výrazně se tak sníží odplavení přípravku z oka reflexnímmrkáníma slzní drenáží. Nasolakrimální okluze se ale nedoporučuje pacientům trpícím syndromem suchého oka (2). Polotuhé oční přípravky Masti i gely prodlužují mnohonásobně kon‑ taktní čas léčiva s rohovkou a zvyšují tak vý‑ znamně biologickou dostupnost. Technologicky se jedná o jednofázové přípravky, pokud je léčivo v základu rozpuštěné, nebo vícefázové přípravky, pokud je léčivo suspendováno nebo emulgováno. Masťovými základy bývají kom‑ binace bílé vazelíny, tekutého a tvrdého parafí‑ nu, tuku z ovčí vlny, cetylalkoholu, cholesterolu nebo dalších emulgátorů. Vzhledem k citlivosti rohovky musí být základ pro aplikaci, tj. při 32 °C, měkký a dobře roztíratelný po povrchu oční bulvy (2). Nevýhodou očních mastí je změna ostrosti vidění po aplikaci, variabilita aplikované dávky, která souvisí s obtížemi při aplikaci dávky, a riziko blokády slzných kanálků. Odstranění některých výše zmíněných nedostatků poskytuje aplikace gelových přípravků, jejichž základy tvoří hydro‑ filní polymery; výhodné jsou zejména polymery s mukoadhezivními vlastnostmi. Mukoadhezivní polymery vykazují adhezi na mucinovou vrstvu oka díky různým fyzikálním a chemickým me‑ chanismům, jako je například tvorba iontové vazby, tvorba vodíkových můstků nebo van der Waalsových vazeb, prolínání řetězců polymeru a mucinu atd., a tím zajistí prodloužení kontaktu s rohovkou a spojivkou. Vodné roztoky mukoad‑ hezivních látek se pomalu rozpouštějí a jsou od‑ plavovány slzami. Léčivé látky zůstávají v oku, dokud semucinová vrstva neobnoví nebo přípra‑ vek není odstraněnmrkáním. Tím se zlepšuje bio‑ dostupnost a snižují se vedlejší účinky. Nejčastěji používanými polymery jsou deriváty celulózy (hypromelóza, methylcelulóza), polyvinyalkohol, karbomery a kyselina hyaluronová, kterámá navíc kromě lubrikačních vlastností i hojivý efekt (7, 8, 9). I gelové systémy vykazují určité nevýhody, z nichž jmenujme např. zvýšení odporu při pohybu oč‑ ních víček, tvorbu krust a depozit, slzení a ovliv‑ nění zrakového vnímání. Podobně jako u mastí bývá i dávkování variabilní. Jsou však obvykle měkčí, a navíc rohovku hydratují. Novější přístup k úpravě viskozity očních pří‑ pravků je in situ gelace, kdy ke zvýšení viskozity dojde až po aplikaci na rohovku. V přípravku, který má povahu vodného roztoku s normální, případně jen velmi mírně zvýšenou viskozitou, se použijí takové polymerní látky, které vykazu‑ jí fázovou změnu sol‑gel. Během krátké doby po aplikaci přecházejí z kapalného stavu (sol) na vysoce viskózní gel, který vytváří na povr‑ chu rohovky depo léčiva. K tomuto přechodu dochází vlivem teploty (methylcelulóza, po‑ loxamer, xyloglukan), změnou pH (karbomery, polykarbofil) nebo reakcí s fyziologickými mo‑ no- a divalentními ionty (gelanová klovatina, alginát sodný). Výhodou je snazší zpracování, aplikace a dávkování přípravku (10). Komerční příklady zahrnují přípravek k terapii glaukomu Rysmon TG® nebo Timoptic–XE®, oba obsahují timolol, Visine unavené oči® pro zvlhčení oka, TobraDex ST® s tombramycinem a dexametha‑ sonem, či Carteol LP® s karteololem (2). Oční inserty Oční inserty jsou pevné sterilní jednodávko‑ vé přípravky určené k aplikaci do spojivkového vaku. Svým tvarem a velikostí musí být přizpůso‑ beny oku; vkládají se do dolního nebo horního spojivkového vaku. Základní struktura je tvořená matricí nejčastěji hydrofilního polymeru, nebo zásobníkem s léčivou látkou, který je potažen membránou řídící uvolňování léčiva. Rozpustná matrice je tvořena např. deriváty celulózy nebo odbouratelnými polymery, např. kolagenem. Příkladem nerozpustných matricových systé‑ mů jsou terapeutické měkké kontaktní čočky. Oční inserty využívající zásobníku s léčivem jsou např. osmotické systémy, které se po vy‑ čerpání zásobníku musí z oka vyjmout. Dalším typem biodegradovatelných očních insertů jsou tzv. minitablety, formulované především z hydrofilních polymerů (deriváty celulózy), dále z chitosanu, karbomery nebo škrobu. Vyrábí se přímým lisováním podobně jako klasické tablety, jsou ovšem miniaturních rozměrů, v průměru 1–2mm. Po aplikaci do spojivkového vaku rychle nabobtnají, vytvoří strukturu gelu, z které se léčivo postupně uvolňuje. Jako oční insert je možné využít i měkké kon‑ taktní čočky, které se sytí léčivem. Jejich širšímu po‑ užití brání zejména cena, problémy s uchováváním (vymývání léčiva při čištění) a riziko toxicity pou‑ žitých protimikrobních látek. Rychlost uvolňování léčiva není možné kontrolovat, obvykle se uvolní rychle počáteční dávka a poté rychlost klesá, jak se zásoba léčiva postupně vyčerpává. Výhody oční insertů jsou zejména v prodlou‑ žení doby působení léčiva, u řady z nich jeho uvolňování konstantní rychlostí, zvýšení biolo‑ gické dostupnosti, snížení systémové absorpce i počet aplikací. Mezi nevýhody patří zejména pocit cizího tělesa v oku, obtíže s aplikací a od‑ straněním, rizika ztráty z oka a vysoká cena (11, 12). Oční injekce a implantáty K léčení předního segmentu oka postačí i přes nízkou biologickou dostupnost topicky podávané lékové formy. Tento způsob aplikace však nedovoluje dosáhnout potřebných tera‑ peutických hladin ve sklivci a zadním očním segmentu. Při topické aplikaci brání dostatečné absorpci omezená prostupnost hydrofobního epitelu rohovky a dynamická bariéra slz. Při systémové aplikaci omezuje průchod léčiva hematookulární bariéra. Nejčastější aplikační cestu tak představují nitrooční injekce, případ‑ ně implantáty (2). Nitrooční injekce můžeme rozdělit podle místa aplikace na periokulární a intraokulární. Periokulární dále dělíme na subkonjunktivální (podspojivková), subtetonská (pod tenonskou kapsulu), retrobulbární (za oko) a peribulbární