Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 32–37 /  www.klinickafarmakologie.cz 34 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Aktuální farmakoterapie virových hepatitid ale pacient si lékmusí zaplatit sámnebomůže být uhrazen z nemocničního rozpočtu. Hlavní výhodou léčby vysoce účinnými NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezis‑ tence (ETV, TDF, TAF) je predikovatelně vysoká a dlouhodobá antivirová účinnost vedoucí k do‑ sažení nedetekovatelné HBV DNA v séru u na‑ prosté většiny adherentních pacientů a příznivý bezpečnostní profil těchto léků. Těmito NAmůže být léčen každý pacient s chronickou hepatitidou B a představují jedinou možnost léčby u paci‑ entů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, po transplantaci jater, s extrahepatálními manifesta‑ cemi infekce HBV, akutní hepatitidou B nebo zá‑ važnou exacerbací chronické hepatitidy B. K prevenci vzniku reaktivace HBV při imu‑ nosupresi a prevenci přenosu HBV od pacientů s vysokou virémií, kteří nesplňují typická indikač‑ ní kritéria pro léčbu, lze použít jen NA. Chronická infekce HBV je dynamický proces interakcí mezi virem a imunitním systémem in‑ fikovaného člověka, který prochází v časovém horizontu několika desetiletí různými fázemi. Rozlišuje se proto chronická hepatitida B , cha‑ rakterizovaná zánětlivě‑nekrotickými a fibro‑ tickými změnami v játrech, zvýšenou aktivitou alaniaminotransferázy (ALT) a chronická infekce HBV , kdy nejsou známky zánětlivého procesu v játrech přítomny a aktivita ALT je zpravidla normální. Pro léčbu HBeAg pozitivní i HBeAg ne‑ gativní formy chronické hepatitidy jsou obecně platná stejná doporučení: „„ Všichni pacienti s HBeAg pozitivní i HBeAg negativní chronickou hepatitidou B , defino‑ vanou hladinouHBVDNA v séru> 2000 IU/ml, aktivitou ALT > horní hranice normy (upper limit of normal – ULN) a/nebo minimálně středně těžkým zánětlivě‑nekrotickým pro‑ cesem nebo fibrózou, by měli být léčeni. „„ Pacienti s kompenzovanou i dekompenzova‑ nou jaterní cirhózou potřebují léčbu, pokud lze u nich detekovat HBV DNA v séru (jakákoliv hladina), a to bez ohledu na aktivitu ALT. „„ Pacienti s hladinouHBVDNA v séru > 20000 IU/ml a aktivitou ALT > 2 ×ULN (označovaní jako nemocní se zjevně aktivní hepatitidou B) by měli zahájit léčbu bez ohledu na stu‑ peň fibrózy. Neinvazivní vyšetření je u nich vhodné k posouzení pokročilosti fibrózy a pro potvrzení nebo vyloučení jaterní cirhózy. „„ Pacienti s HBeAg pozitivní chronickou infekcí HBV , s trvale normální aktivitou ALT a vysokou hladinou HBV DNA v séru, by měli být léčeni, pokud jsou starší 30 let, a to bez ohledu na závažnost histologických změn v játrech. Pacienti s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou infekcí HBV a rodinným výskytem HCC, jaterní cirhózy nebo EHM mo‑ hou být léčeni, i když nejsou splněna obecná indikační kritéria (4). Logickým základem pro léčbu PEG‑IFN je navození dlouhodobé imunologické kontroly časově omezenou léčbou. Hlavní nevýhodou této léčby je vysoká variabilita odpovědi na léčbu a nepříznivý bezpečnostní profil, který způsobuje, že významná část pacientů není pro tuto léčbu vhodná nebo ji odmítá. Všechny léky použitelné pro léčbu chronické infekce HBV jsou uvedeny v tabulce 2. V praxi se používají především TDF a ETV. Zatímco délka léčby PEG‑IFN je jasně dána (48 týdnů), nelze dobu léčby NA předem stanovit a u většiny pa‑ cientů jde o léčbu mnohaletou až celoživotní (4). Léčba chronické hepatitidy C Primárním cílem léčby chronické hepatiti‑ dy C je vyléčení infekce, tady dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako ne‑ detekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Dosažení SVR je obecně spoje‑ no s normalizací aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), ústupem nebo úplným vymizením jaterních nekroticko‑zánětlivých změn a fibrózy. Jde o zcela odlišný cíl, než je tomu při léčbě infekce HBV nebo virem lidského imunodeficitu (HIV), kdy se snažíme dosáhnout dlouhodobé (trvalé) virologické a klinické remise, ale úplná eradikace infekce není zatím dostupnými léky možná. Chronická infekce HCV může být spojena s výskytem celé řady extrahepatálních manifestací (zejména se smíšenou kryoglobulinemií, řadou ledvinných chorob, non‑Hodgkinským B‑buněčným lym‑ fomem). Antivirová léčba s velkou pravděpo‑ dobností zlepší nejen jaterní onemocnění a sníží riziko progrese choroby do jaterní cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu, ale u významné části alespoň přechodně sníží intenzitu projevů základní choroby (2, 3, 5). Léčba chronické hepatitidy C prodělala v po‑ sledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe byla postupně uvedena přímo působící antivirotika (DAA), která se podávají nyní pouze v bezinterferonových (interferon‑free) režimech. Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky PEG‑IFN alfa a ribavirinu, nemají prakticky kon‑ traindikace, nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální a účinnost terapie se blíží 100 %. Je potřeba dát pozor na lékové interakce, kte‑ ré jsou však dobře popsané a v praxi většinou řešitelné. Současné možnosti bezinterferonové léčby představují fixní kombinace sofosbuviru s jinými DAA – s velpatasvirem, s velpatasvirem a voxila‑ previrem, s ledipasvirem, fixní kombinace gle‑ kapreviru s pibrentasvirem a fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem. Přímo působící anti‑ virotika v klinické praxi jsou uvedena v tabulce 3 (3, 5). Kombinace sofosbuviru s jinými virostatiky Sofosbuvir (SOF) je nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy HCV, který in vitro vykazuje Tab. 3.  Přímo působící antivirotika (DAA) proti HCV (3, 5) Generický název Zkratka Mechanismus účinku Fixní kombinace Sofosbuvir SOF Nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy + VEL (EPCLUSA) + VEL, VOX (VOSEVI) + LDV (HARVONI) Velpatasvir VEL NS5A inhibitor Viz SOF Voxilaprevir VOX NS3/4A proteázový inhibitor Viz SOF Ledipasvir LDV NS5A inhibitor Viz SOF Glekaprevir GLE NS3/4A proteázový inhibitor + PIB (MAVIRET) Pibrentasvir PIB NS5A inhibitor Viz GLE Grazoprevir GZR NS3/4A proteázový inhibitor + EBR (ZEPATIER) Elbasvir EBR NS5A inhibitor Viz GZR Legenda: v závorce jsou uvedeny názvy komerčně dostupných léků