Klinická farmakologie a farmacie – 1/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(1): 32–37 /  www.klinickafarmakologie.cz 36 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Aktuální farmakoterapie virových hepatitid aktivitu vůči všem genotypům HCV. Ledipasvir (LDV) působí jako inhibitor komplexu NS5A. Blokuje dvě fáze virového replikačního cyklu, a sice syntézu RNA, ale také kompletaci virio‑ nu a pravděpodobně i proces jeho uvolnění z hepatocytu. Ledipasvir a sofosbuvir ve fixní jednotabletové kombinaci (HARVONI, Gilead Sciences, s .r. o.) má široké pole uplatnění v léčbě pacientů infikovaných genotypy 1, 4, 5 nebo 6. Kombinovaná tableta obsahuje 400 mg sofos‑ buviru a 90 mg ledipasviru. Fixní kombinace SOF (400 mg) s velpatasvirem (VEP – 100 mg), což je inhibitor NS5A druhé vlny 1. generace s pangenotypovou účinností a vysokou bari‑ érou pro vznik rezistence, je obsažena v léku EPCLUSA, Gilead Sciences, s. r. o. Kombinovaný preparát VOSEVI, Gilead Sciences, s. r. o. obsahuje 400 mg SOF, 100 mg VEP a 100 mg voxilapreviru (VOX). VOX je NS3/4 A proteázový inhibitor 2. generace účinný proti všem genotypům HCV (1–6), a to včetně většiny známých rezistentních mutant viru (RAS). Léky EPCLUSA a VOSEVI mají pangenotypovou účinnost, lze je tedy použít při infekci všemi genotypy viru hepatitidy C (3, 5, 6, 7, 8): podle platných evropských (2018) a českých (2019) doporučení by dosud neléčení i opakova‑ ně léčení pacienti s genotypem 3 a kompenzo‑ vanou cirhózou (Child‑Pugh A) měli být léčeni lékem VOSEVI po dobu 12 týdnů (3, 5). V České republice je situace složitější a je třeba vycházet z platnýchpodmínek úhrady léku VOSEVI: Přípravek VOSEVI je hrazen k terapii dospě‑ lých pacientů s chronickou virovou hepatitidou C: 1) genotypu 1, 2 nebo 3 bez cirhózy nebo s kom‑ penzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně lé‑ čeni režimem s daklatasvirem, ledipasvirem, ombitasvirem nebo sofosbuvirem (s výjimkou pacientů předléčených kombinací sofosbuviru a velpatasviru). Maximální délka léčby je 12 týdnů. 2) genotypu 3 bez cirhózy nebo s kompenzova‑ nou cirhózou, kteří nebyli dříve léčeni nebo kteří byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem. Maximální délka léčby je 8 týdnů (5). Glekaprevir s pibrentasvirem Fixní kombinace NS3/4 A proteázového inhi‑ bitoru 2. generace glekapreviru (GLE) a pibren‑ tasviru (PIB), NS5A inhibitoru 2. generace, je obsa‑ žena v léku MAVIRET, Abbvie, s. r. o. Jedna tableta kombinovaného preparátu obsahuje 100mg GLE a 40mg PIB, denní dávka jsou 3 tablety. Lék má pangenotypovou účinnost, lze jej tedy použít při infekci všemi genotypy viru hepatitidy C (9). Grazoprevir s elbasvirem Jedná se o fixní kombinaci inhibitoru NS5A druhé vlny 1. generace elbasviru (EBR – 50 mg) s proteázovým inhibitorem 2. generace gra‑ zoprevirem (GZR – 100 mg). Tato kombinace (ZEPATIER, Merck, Sharp and Dohme, s. r. o.) je určena pro léčbu pacientů infikovaných geno‑ typy 1 nebo 4 (10, 11). Tabulka 4 obsahuje bezinterferonové režimy vhodné pro jednotlivé genotypy HCV (3, 5). Léčba chronické hepatitidy D Cílem léčby je útlum replikace HDV (HBVDNA bývá většinou negativní v důsledku supresivního vlivu HDV na replikaci HBV), který je většinou spo‑ jen s normalizací ALT a histologickým zlepšením. Většinou se podává PEG IFN‑α po dobu 48 týdnů, eventuálně i déle. Výsledky léčby současné infekce HBV a HDV nejsou dobré. Většinou dojde jen k pře‑ chodnému utlumení replikace HDV a po skončení léčby je často HDV RNA v séru znovu pozitivní. Nukleosidová a nukleotidová analoga používaná v léčbě chronické infekce HBV nejsou proti HDV účinná (HDV nemá vlastní polymerázu) (4). Léčba chronické hepatitidy E Infekce HEV v naprosté většině případů ne‑ přechází do chronicity. U těžce imunosuprimova‑ ných osob je však chronická infekce HEV častá (až v 60 %). Samotná redukce dávky imunosupresiv vede asi u 30%pacientů s chronickou hepatitidou E k vymizení replikace HEV. Pokud nelze dávku imunosupresiv snížit, nebo redukce dávky nevedla k požadovanému efektu, podává se empiricky riba‑ virin, většinou v monoterapii, někdy i v kombinaci s PEG‑IFN. Není zatím přesně stanovena denní dávka ribavirinu (většinou 600mg) a délka podá‑ vání (zpravidla 12 týdnů). K vymizení infekce HEV dochází většinou běhemněkolika týdnů léčby (15). Závěr Dlouhodobá léčba chronické hepatitidy B nukleotidovými nebo nukleosidovými analogy s vysokou genetickou bariérou proti vzniku re‑ zistence prodlužuje délku života a zlepšuje jeho kvalitu prostřednictvím zábrany progrese chro‑ nické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompen‑ zace cirhózy a vzniku HCC. Zavedenímbezinterferonové léčby do klinické praxe se úspěšnost a bezpečnost léčby chronic‑ ké hepatitidy C výrazně zlepšila, proto je hlavním úkolemsoučasnosti identifikovat v populaci osoby dlouhodobě bezpříznakově infikované HCV, aby u nich byla infekce eradikována dříve, než dojde k progresi do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhó‑ zy a vývoji HCC. Vzhledem ke skutečnosti, že vak‑ cínu proti HCV se stále nedaří vyrobit, má účinná léčba hepatitidy C význam i pro snížení nebezpečí šíření infekce v populaci, a to zejména rizikové. Velké množství kazuistik udává příznivý vliv ribavirinu na zlepšení prognózy nemocných s těž‑ ce probíhající akutní hepatitidou E a eradikaci chronické infekce HEV. Zatím se jedná pouze o empirické podávání ribavirinu, klinické studie zatím chybí. Tab. 4.  Dostupné varianty bezinterferonových režimů pro jednotlivé genotypy HCV (3, 5) HCV GT Pangenotypové režimy Genotypově-specifické režimy SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX SOF/LDV GZR/EBR 1a Ano Ano Ne* Ano a Ano b 1b Ano Ano Ne* Ano Ano 2 Ano Ano Ne* Ne Ne 3 Ano c Ano Ano d Ne Ne 4 Ano Ano Ne* Anoª Ano e 5 Ano Ano Ne* Ano a Ne 6 Ano Ano Ne* Ano a Ne Legenda: EBR – elbasvir, GLE – glekaprevir, GZR – grazoprevir, LDV – ledipasvir, PIB – pibrentasvir, SOF – sofosbuvir, VEL – velpatasvir, VOX – voxilaprevir * V této indikaci je kombinace SOF/VEL/VOX účinná, nicméně upřednostněno je podání dvojkombinačních režimů. a Dosud neléčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou. b Dosud neléčení i v minulosti léčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou a koncentrací HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml c Dosud neléčení i v minulosti léčení pacienti bez cirhózy d Dosud neléčení nebo v minulosti léčení s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou e Dosud neléčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou a koncentrací HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml