Klinická farmakologie a farmacie – 2/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(2): 15–19 /  www.klinickafarmakologie.cz 16 HLAVNÍ TÉMA Nitrožilní anestetika Tehdejší historický a ambivalentní účinek thiopentalu versus jednoduché podání z před‑ plněné, standardní injekční stříkačky vedl k jejich zjednodušeně výstižnému zhodnocení: „Deadly easy – easily dead“, a to platí stále. Další, mírovou historií prošla přechodně celá řada přípravků z různých chemických skupin vč. hydroxydionu, methohexitalu, propanididu, na‑ triumhydroxybutyrátu sodného – gamma‑OH. V 60. letech minulého století byly i.v. přípravky výběrově použity i v rámci tzv. neuroleptan‑ estezie v kombinaci droperidol‑fenoperidin, popř. droperidol‑fentanyl, ale uvedená metoda se anesteziologicky neosvědčila. V soudobé klinické anesteziologii se uží‑ vají chemicky, farmakologicky i indikačně čtyři přípravky v základní skupině nitrožilních anes‑ tetik: thiopental, propofol, etomidát a ketamin. Volně se k nim ze skupiny benzodiazepinů přiřazuje midazolam, oceňovaný v závislosti na dávce i pro sedaci při vědomí a laskavé amnestické účinky zejména u dětí. V poslední době několika let se v kombinacích, popř. při pooperačních neuroaxiálních blokádách osvědčuje i sedativně a vegetativně stabili‑ zující dexmedetomidin (dále dex). Anesteziologie a i.v. anestetika současnosti Z pohledu na jejich klinické používání a per‑ sonalizované volby se vychází z požadavků, které by u pacientů různých kategorií měl zvolený pří‑ pravek splnit. Nitrožilní anestetika se stále a v na‑ prosté většině podávají k subjektivně příjemnému a přitom pohotovému úvodu do celkové anes‑ tezie pro operační výkony a intervence různě dlouhého trvání a chirurgického stresu. Výběrově jsou vhodná i pro kombinace s opioidy i s dalšími adjuvantními přípravky, jako jsou nedepolarizující nervosvalové blokátory – svalová relaxancia. Lze je využít k pokračující celkové anestezii, která se dále vede potentními inhalačními anestetiky; sni‑ žují jejich potřebné dávkování. V nízkém infuzním dávkování lze jimi sedativně doplnit neuroaxiální/ lokoregionální anestezii; přispívají tím ke klidu a pohodě pacienta při operačním výkonu, u ně‑ hož je účinná analgezie plně zajištěna přípravkem ze skupiny místních anestetik. Kapitoly o nitrožil‑ ních anesteticích a jimpřidružených sedativech/ hypnoticích jsou zpracovány v zahraničních (4) i v našich učebnicích anesteziologie i v přehledech léků, užívaných v České republice (5). Požadavky v celém komplexu náležitě a vyváženě podané celkové anestezie nesplní žádné nitrožilní anestetikum v plném rozsahu. Patří k nim nároky: „„ Útlum – iatrogenní ztráta vědomí různé hloubky „„ Vegetativní stabilizace bez excitace a s inhi‑ bicí stresu, protektivní orgánový účin „„ Snadné odbourání/eliminace bez přespá‑ vání, zejména u ambulantních a zvýšeně rizikových pacientů „„ Minimalizace až absence nevhodných in‑ terakcí a nežádoucích účinků u různě me‑ dikovaných chronických pacientů, při užití mimotělního oběhu či přístrojové kontinuál‑ ní náhrady renálních funkcí, při metabolické dyshomeostáze atd. „„ Absence útlumu plodu při anestezii rodičky (6) „„ Absence nevhodného ovlivnění neurovývo‑ je mozku dětí do 3 let jejich věku (7) „„ Možnost kontroly jejich centrálního působe‑ ní cestou BIS (bispektrální index) i stanove‑ ním jejich hladin v krvi, např. při TIVA (totální intravenózní anestezii). Základní neurofyziologický pohled Původní, jednoduché učebnicové pojetí dělí nitrožilní anestetika na asociativně a disociativně působící. Asociativně účinné přípravky tlumí vědomí a navozují bezvědomí podle velikosti podané dávky od úrovně mozkové kůry po‑ stupně descendentně až po funkce v mozko‑ vém kmeni – tak, jak Guedel kdysi popsal stadia celkové anestezie. Jejich společnou funkcí je zřejmě inhibice GABA A receptorů. Působí změnu dráždivosti neuronů, ovlivňují synaptický přenos a mají i extrasynaptický účin na GABA A receptory. Přípravky neúčinkují analgeticky. Disociativní skupina je zastoupena pouze ketaminem, ten vede k thalamokortikální inhi‑ bici a ke stimulaci limbického systému, působí cestou NMDA receptorů. Jako jediný z celé sku‑ piny má významnou analgetickou potenci pro somatickou bolest. Projevy v CNS lze sledovat peroperačně i v intenzivní péči podle EEG s vysokým rozli‑ šením v různých oblastech mozku; klinicky se zobrazují formou BIS – jednotným bispektrál‑ ním indexem. Jednotlivá nitrožilní anestetika nepůsobí přesto univerzálně, jednotně. Mají vliv nejen na funkce CNS, ale i na další orgány a sys‑ témy – a to s obrazem různorodých, podle dávkování až nežádoucích účinků, pravdě‑ podobně i s vlivem na rozvíjející se mozek dětí do 3 let věku apod. CNS funkcím i širším procesům, mediátorům a markerům je věno‑ vána velmi cílená pozornost. Nitrožilní anestetika – imunitní a protizánětlivé působení Kromě celkově anestetického/sedativního účinku se v současné době přiznávají těmto přípravkům nezávisle na jejich farmakologické příslušnosti i protizánětlivé účinky a působ‑ nost na imunitní systém a imunitu, na systém cytokinů v celém perioperačním období i v ji‑ ném velmi závažném stavu s prvkem stresu (8). Působnost přesahuje skupinu nitrožilních anestetik a je zřejmě různorodý, dosud není podrobně vysvětlen. Thiopental zřejmě inhibuje baktericidní funkci leukocytů, chemotaxi monocytů, ome‑ zuje aktivaci NF‑kappa B, proliferaci lymfocytů. Po podání pouhé jednorázové úvodní dáv‑ ky před dalším vedením celkové anestezie je tento vliv zřejmě zanedbatelný. Propofol omezuje funkce monocytů i neutrofilů, proli‑ feraci polymorfonukleárů, ale pouhá indukční dávka není u imunokompetentních pacientů v tomto směru významná. Etomidát omezuje syntézu prekurzorů kortizolu, a tím i pokles koncentrace plazmatického kortizolu, nevede však k uvolnění histaminu. Jeho podání je proto striktně vymezeno na úvod do anestezie nebo pro ultrakrátké výkony u specificky indi‑ kovaných pacientů, jako jsou snadní liberátoři histaminu. Ketamin se podílí na řízení zánět‑ livých mediátorů, nízké dávkování omezuje v pokusech na zvířatech extravazaci albuminu, v klinické anesteziologii a v intenzivní péči sni‑ žuje uvolňování lipopolysacharidů, tvorbu su‑ peroxidů, IL-6 a CRP. Midazolam se váže na pe‑ riferní receptory makrofágů, omezuje tvrobu IL-1, IL-6, TNFalfa a T buněk. Dexmedetomidin snižuje rovněž hladiny prozánětlivých cytoki‑ nů, hodnotu CRP, IL-6, IL-8, TNFalfa, stimuluje celkovou cholinergní a protizánětlivě účinnou osu v organismu. Tyto účinky pravděpodobně nejsou klinicky významné po jednorázovém podání indukční dávky, ale mohou se projevovat v kombinaci s pokračujícími inhalačními anestetiky a při del‑