Klinická farmakologie a farmacie – 2/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(2): 36–43 /  www.klinickafarmakologie.cz 40 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Lékové interakce často předepisovaných antidepresiv dikované , a to například kombinace citalopra- mu s antiarytmiky třídy Ia a III, s domperido‑ nem, moxifloxacinem, linezolidem, chlorpro‑ mazinem, levomepromazinem, flufenazinem, haloperidolem, droperidolem, imipraminem, klomipraminem, amitriptylinem, nortriptylinem a s moklobemidem. Podobně je tomu v případě escitalopramu. K tomu je třeba doplnit, že kom‑ binace výše uvedených léků představují postup off-label, tj. v rozporu s textem Souhrnu údajů o přípravku, a lékař má v takovém případě hmot‑ ně-právní odpovědnost za případné následky. Krvácivé příhody Selektivní inhibitory zpětného vychytá‑ vání serotoninu inhibují jeho vychytávání ne‑ jen na nervových zakončeních, ale též v krvi a snižují tak aktivitu trombocytů. Trombocyty totiž k agregaci potřebují serotonin, ale nejsou schopny jej syntetizovat, proto jej musí vychy‑ távat z krve. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu tedy působí jako (slabá) antiagre‑ gancia. Současné podávání SSRI a nesteroidních antirevmatik (NSA) prokazatelně zvyšuje riziko krvácení do GIT na cca dvojnásobek (15), viz graf 3, podobné riziko se předpokládá i u venlafaxi‑ nu a duloxetinu (což jsou inhibitory zpětného vstřebávání serotoninu a noradrenalinu). Titíž autoři prokázali, že při interakci SSRI-NSA po‑ dávání COX-2 selektivních NSA (např. celekoxib, parekoxib, etorikoxib) je méně rizikové oproti neselektivním NSA (graf 4). Úhrada COX-2 se‑ lektivních NSA v perorálních formách je však vázána pouze na preskripci revmatologa nebo ortopeda. Optimální by bylo takové kombinaci SSRI a NSA předejít a dát přednost jiným analge‑ tikům, jako je paracetamol a zřejmě i metamizol, nebo, je-li nutné SSRI a NSA současně podávat, chránit žaludeční sliznici např. PPI (omeprazol, pantoprazol, atd.). Autoři de Abajo, et al., 2008 (16) potvrdili výše uvedenou interakci SSRI-NSA a prokázali vyšší frekvenci krvácivé příhody GIT také u pacientů užívajících inhibitory selektiv‑ ního vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), jako je například venlafaxin, a to 2,9krát (1,5–5,6 na 95% hladině spolehlivosti). Současné podávání SSRI nebo SNRI a systémových korti‑ kosteroidů zvýšilo riziko krvácivé příhody 4krát (1,3–12,3 na 95 % hladině spolehlivosti). Též při kombinaci SSRI a kyseliny acetylsa‑ licylové (včetně nízkých, antiagregačních dá‑ vek) lze předpokládat zvýšené riziko krvácení. Kombinace SSRI/SNRI s warfarinem zvyšuje riziko krvácivé příhody 3krát a podobný efekt lze oče‑ kávat i u DOAC (dříve NOAC), tedy u dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu. Potenciace anticholinergních účinků Anticholinergní nežádoucí účinky lze rozdě‑ lit na periferní (zácpa, sucho v ústech, atd.) a na centrální, ke kterým patří delirium a demence, jejíž vznik je často plíživý, a proto obtížně roz‑ poznatelný. Je prokázáno, že při podávání více léků s anticholinergním působením dochází k potenciaci takových NÚ, což je významné ze‑ jména pro vznik demence (17). Je všeobecně známo, že anticholinergní působení mají TCA, méně se ví, že takto působí i paroxetin. Tyto léky by pokud možno neměly být kombinovány s jinými centrálně působícími anticholinergními léky, jako jsou neuroleptika, olanzapin, klozapin, quetiapin, hydroxyzin a sedativní antihistaminika (např. promethazin). Také močová spasmolytika jsou zařazena do skupiny léků, u nichž bylo pro‑ kázáno centrální anticholinergní působení, snad s výjimkou trospia, které při neporušené hema‑ toencefalické bariéře do CNS neproniká (18). Mezi léky s prokázaným periferním (ale nikoliv centrálním) anticholinergním působením patří karbamazepin, amantadin, levomepromazin a cyproheptadin. Vyšší riziko demence existuje u seniorů a u pacientů s již existující poruchou funkce mozku. Hyponatremie způsobená léky Již dlouho je známo, že hypotonická hy‑ ponatremie může být vyvolána léky, ale tepr‑ ve nedávno bylo zjištěno, že taková příhoda není nijak vzácná. Rozpoznání hyponatremie může být v ambulantní praxi obtížné, pacienti si stěžují na slabost, nauzeu, zvracení, bolesti hlavy, mohou mít psychotické příznaky, poruchu vědomí, křeče, a může se vyvinout koma. Ve studii u 404 pacientů (Sheikh-Taha, et al., 2017) přijatých na kardiologickou jednotku intenzivní péče byla tato příhoda zjištěna u 29,7 % paci‑ entů (19). Příčinou bylo podávání diuretik, SSRI, SNRI a antipsychotik. Rizikovou skupinou byli senioři, dvě třetiny z nich souběžně užívaly 10 léků a více. Autoři Lu, et al., 2017 (20) upozor‑ nili na zvýšené riziko hyponatremie především u karbamazepinu a dále kyseliny valproové, la‑ motriginu, levetiracetamu a gabapentinu. Wang, et al., 2018 (21) popisují případ muže ve věku 78 let, který byl pro herpetickou neuralgii léčen gabapentinem vytitrovaným až do 300 mg 3krát denně. Po dvou týdnech bylo zahájeno podá‑ vání duloxetinu 60mg denně. Již dva dny po změně terapie začal pacient pociťovat slabost, byl letargický a byly zjištěny i určité známky de‑ liria. Plazmatické koncentrace natria byly 125 mmol/l (norma 132–145 mmol/l), plazmatické koncentrace chloridů 89 mmol/l (norma 90–108 mmol/l), osmolalita séra 254 mosm/l. Podávání duloxetinu bylo ukončeno, minerály byly suple‑ mentovány, přívod vody byl snížen; za týden hodnoty mineralogramu dosáhly normálních hodnot. Autoři zjistili 13 dalších kazuistik, kdy byla u pacientů léčených duloxetinem zjištěna klinicky významná hyponatremie, dva z nich byli současně léčeni i gabapentinem a jeden pregabalinem. Yoon, et al., 2016 (22) popisují 266 pacientů s hyponatremií, která byla u 93 z nich způsobena thiazidovými diuretiky, u 83 z nich psychotropními léky a u 90 z nich kombinací léků obou skupin. U pacientů s kombinací léků trvalo významně delší dobu, než se podařilo hyponatremii korigovat. Farmakokinetické lékové interakce antidepresiv Vliv jiných léků na antidepresiva Prakticky všechna antidepresiva jsoumetabo‑ lizována cestou CYP2D6, a proto jejich plazmatic‑ ké koncentrace zvyšují léky, které inhibují CYP2D6. Silnými inhibitory CYP2D6, které jsou schopny zvyšovat plazmatické koncentrace citlivých sub‑ strátů na více než pětinásobek, jsou například fluoxetin nebo paroxetin, viz tabulka 2. Středně silnými inhibitory CYP2D6, které jsou schopny zvyšovat plazmatické koncentrace dvoj- až pěti‑ násobně, jsou například amiodaron nebo halope‑ ridol. Na rozdíl od jiných isoenzymů cytochromu P450 (např. CYP3A4) se v běžné praxi nevyskytují léky, které bymetabolizaci na CYP2D6 indukovaly. Někteří pacienti jsou nositeli genetické odchylky, která spočívá ve statutu ultrarychlého metabo‑ lizátora, a proto tito pacienti v případě substrátů CYP2D6 potřebují vyšší dávky takových léků, aby se očekávaný účinek dostavil (viz výše). Z výše uvedeného vyplývá, že například podávání amiodaronu (např. Cordarone) může zvýšit plazmatické koncentrace řady antide‑ presiv. Kromě toho je známo, že se poten‑ cují účinky těchto léků na prodloužení QT