Klinická farmakologie a farmacie – 2/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(2): 36–43 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 41 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Lékové interakce často předepisovaných antidepresiv intervalu, což je důležité nejen u citalopramu a escitalopramu, ale také u tricyklických an‑ tidepresiv. Pokud příslušná kombinace není přímo kontraindikovaná (např. citalopram – viz výše), lze ji podávat za pečlivého sledování pacienta včetně EKG. Z doporučeného postupu Deprese z roku 2018 (24) je zřejmé, že v případě neúspěchu mo‑ noterapie lze antidepresiva vzájemně kombino‑ vat (str. 14, augmentace). I když o takové léčbě zpravidla rozhoduje psychiatr, neznamená to, že pacient praktického lékaře nevyhledá například pro příznaky NÚ (např. anticholinergních, nebo serotonergních, arytmie nebo jiné). Vliv antidepresiv na jiné léky U závažných případů psychiatři kombinují antidepresiva s antipsychotiky (např. SSRI s ris‑ peridonem nebo quetiapinem), viz Doporučené postupy psychiatrické péče IV (20), a to nejen u deprese, ale i u obsedantně kompulzivní po‑ ruchy (např. SSRI s haloperidolem). Kombinaci antidepresiva a atypického antipsychotika psy‑ chiatři indikují též u bipolární afektivní poruchy, pokud selže jiná, méně riziková terapie. Bohužel fluoxetin, paroxetin i některá jiná antidepresi‑ va (např. bupropion) mohou výrazně zvyšovat plazmatické koncentrace jiných léčiv, které jsou substráty CYP2D6, jako jsou např. některá an‑ tipsychotika (včetně haloperidolu a risperido‑ nu). Sertralin je jen slabým inhibitorem CYP2D6 a citalopram, respektive escitalopram, inhibuje CYP2D6 pouze zanedbatelným způsobem. V některých případech lze předpokládat jak farmakokinetický, tak i farmakodynamický typ lékové interakce. Autoři Karki a Masood, 2003 (25) popsali případy dvou pacientů, kteří byli léčeni současně risperidonem a paroxetinem. Muži ve věku 86 let, který dlouhodobě užíval pa‑ roxetin v dávkách 10 mg denně, byl předepsán risperidon, a to ve velice nízkých, a tedy zdánlivě neškodných dávkách 0,25 mg dvakrát denně. Dotyčný muž začal být agitovaný a agresivní, proto mu byl současně předepsán i haloperidol 1 mg čtyřikrát denně. Psychiatrická sympto‑ matologie se dále zhoršovala a tak byly dávky risperidonu zdvojnásobeny. Pacient tak užíval tři léky, které byly substráty CYP2D6, přičemž dva z nich byly současně inhibitory CYP2D6. Následně došlo k rozvoji „akutní psychózy“ provázené výrazným pocení, byla zjištěna ta‑ chykardie, svalová rigidita, zmatenost a později letargie, po pěti dnech pacient zemřel. Druhá kazuistika popisuje ženu ve věku 78 let, která užívala risperidon v dávkách 0,25 mg dvakrát denně a venlafaxin v dávkách 37,5 mg dvakrát denně. Poté byl venlafaxin nahrazen paroxe‑ tinem v dávkách 20 mg denně a dávky rispe‑ ridonu byly zdvojnásobeny. Pacientka začala být agitovaná, zmatená, stěžovala si na závratě, poté došlo k rozvoji letargie, silně se potila. Byla zjištěna tachykardie a svalová rigidita, proto byl paroxetin vysazen a stav se během několika dní upravil. Pacientka následně užívala olanzapin v dávkách 2,5 mg denně a paroxetin v dávkách 20 mg denně bez nežádoucích příznaků. Ve studii Saito, et al., 2005 (26) byl při kombinaci paroxetinu s risperidonem zjištěn nárůst ne‑ žádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků vyvolaných vysokými plazmatickými koncentracemi risperidonu. Paroxetin může samozřejmě zvyšovat plazmatické koncentrace i jiných substrátů CYP2D6, jako je metoprolol a většina ostatních β-blokátorů. Ve studii Stout, et al., 2011 (27) potvrdili, že po podání paroxetinu je nárůst plazmatických koncentrací substrátů CYP2D6 klinicky významný, což je patrné na grafu 5, kde jsou znázorněny nárůsty plochy pod křiv‑ kou plazmatických koncentrací metoprololu v neretardovaných lékových formách (IR) a ve formách retardovaných, respektive s prodlouže‑ ným uvolňováním (ER). Je tedy nezbytné, aby byl takový pacient pečlivě sledován a aby v případě potřeby byla dávka metoprololu upravena. Na grafu 5 vidíme, že k větším nárůstům dochází u R-metoprololu, který je méně kardioselektiv‑ ní, takže se předávkování metoprololu může u citlivých osob (např. s CHOPN) projevit i bron‑ chokonstrikcí. Interakce paroxetinu nebo fluoxetinu s tramadolem Za analgetické působení tramadolu je zodpovědný především jeho aktivní metabolit O-demethyltramadol, který je hlavním nosite‑ lem účinku tramadolu (je agonistou MOR, tedy opioidních μ-receptorů), a který je vytvářen z tramadolu cestou CYP2D6. Paroxetin, respek‑ tive fluoxetin, inhibují zmíněnou metabolickou Tab. 2.  Léky, které jsou substráty a/nebo inhibitory CYP2D6, podle Databáze lékových interakcí DrugAgency, 2019 (23) Substráty CYP2D6 antidepresiva amitriptylin, nortriptylin, imipramin, paroxetin a další SSRI, mirtazapin, venlafaxin antipsychotika chlorpromazin, aripiprazol, zuklopentixol, haloperidol, risperidon, thioridazin beta-blokátory metoprolol, betaxolol, nebivolol, karvedilol (a do jisté míry i bisoprolol) slabé opioidy* tramadol, kodein, dextromethorfan jiné léky promethazin, donepezil, tamoxifen, tolterodin Silné inhibitory CYP2D6 fluoxetin, paroxetin, bupropion, terbinafin, chinidin Středně silné inhibitory CYP2D6 amiodaron, dronedaron, propafenon, fluvoxamin, moklobemid, levomepromazin, haloperidol, darifenacin, mirabegron, duloxetin, celekoxib, parekoxib a ritonavir * Tramadol a kodein samy o sobě nemají analgetický účinek, tenmají jen jejich účinnémetabolity. Tyto účinnéme- tabolity vznikají právě metabolizací tramadolu, respektive kodeinu, cestou CYP2D6. Pokud dochází k inhibici CY- P2D6, vzniká méně účinného metabolitu a analgetický účinek tramadolu i kodeinu je obvykle snížen Graf 5.  Nárůst plazmatických koncentrací metoprololu po inhibici CYP2D6 způsobené paroxetinem, podle Staut 423% 170% 234% 146% R-metoprolol IR S-metoprolol IR R-metoprolol ER S-metoprolol ER