Klinická farmakologie a farmacie

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 20–24 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 21 HLAVNÍ TÉMA Imunitně podmíněné nežádoucí účinky inhibitorů kontrolních bodů a po aktivaci buňky je zvýšeně exprimován na její plazmatické membráně. Po vazbě na kosti mulační molekuly (CD80 a CD86) na membráně dendritických buněk je spuštěna inhibiční reakce s výslednýmútlumemaktivace T-lymfocytů. Jeho blokáda protilátkou umožňuje dlouhodobou akti vaci a proliferaci T-lymfocytů a v ideálnímpřípadě i napadení a destrukci nádorových buněk akti vovanými cytotoxickými T-lymfocyty (1, 2). PD-1 je receptor nacházející se na povrchu T-buněk. PD-1 funguje jako negativní regulátor imunitního systému, zabraňuje aktivaci T-lymfocytů inhibicí kinázové signalizační cesty (1). Zatímco CTLA-4 ovlivňuje aktivitu T-buněk zejména v časné fá zi jejich aktivace, PD-1 se uplatňuje v pozdější efektorové fázi zaměřené proti tkáni či nádoru. PD-1 váže dva ligandy: PDL-1 a DL-2. Oba ligandy inhibují proliferaci buněk, produkci cytokinů a bu něčnou adhezi. Signalizace přes PD-1 tlumí funkci T-buněk v periferních tkáních, vede k apoptóze antigen specifických T-lymfocytech a naopak tlumí apoptózu supresorových T-lymfocytů. Za fyziologických podmínek působí proti rozvoji autoimunitních reakcí a excesivní reakce na pato genní podněty. V současnosti jsou v terapii onko logických pacientů rovněž využívány kombinace imunoterapeutických léků nebo kombinace anti PD-1/PDL-1 s klasickými cytostatiky (1, 2). Unikátní mechanismus účinku těchto léků je doprovázen i novými typy imunitně podmíněných nežá doucích příhod, které se svým charakterem blíží autoimunitním onemocněním – tzv. imunitně podmíněné nežádoucí účinky (immune related adverse events – irAE). Mezi orgány nejvíce posti žené autoimunitní reakcí patří střeva, muskulos keletální systém, kůže, endokrinní orgány, játra a plíce. Léčba ICIs rovněž může aktivovat již léčená nebo latentní autoimunitní onemocnění (1, 3). Vzhledem k vysoké četnosti irAEs – procento nemocných s těmito komplikacemi se pohybuje mezi 5–40 %, je nutná edukace pacienta, rodin ných příslušníků i lékařů prvního kontaktu, kteří se běžně s těmito pacienty nesetkávají (2–4). Bylo navrženo několik možných mecha‑ nismů vzniku imunitně podmíněných nežá‑ doucích účinků ICIs: zvýšená T-buněčná aktivita zaměřená proti antigenům na nádorových i zdravých buň kách, nárůst hladin preexistujících autoprotilátek a zvýšená exprese prozánětlivých cytokinů, komplementem mediovaný zánět v dů sledku vazby CTLA4 inhibitoru na CTLA-4 exprimované na zdravé tkáni (5). Autoimunitní nežádoucí účinky jsou podob né mezi jednotlivými ICIs, nicméně při léčbě an ti-CTLA-4 vznikají dříve, jsou častější a závažnější oproti autoimunitním AE asociovanými s léčbou anti-PD-1 a anti-PD-L1 (3). Závislost mezi autoimunitními nežádou cími účinky a dávkou je potvrzena pro léčbu anti-CTLA-4, nikoli pro anti-PD-1 a anti-PD-L1. Nejvyšší riziko vzniku irAE je při kombinaci imu noonkologických léků (3). Zatímco sporadická autoimunitní onemoc nění se vyvíjejí měsíce nebo roky, je frekvence irAE při léčbě ICIs největší běhemprvních 12 týd nů léčby, ale byly zaznamenány i po 6 měsících po ukončení terapie ICIs (1, 2). Byla vypracována doporučení, jak při podezření na irAE nežádoucí účinek hodnotit a jak postupovat (stupně toxi city jsou v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Verze 3.0 -NCI-CTCAE v3) (tabulka 1). Stupeň toxi city rovněž podmiňuje rozhodnutí o případném přerušení nebo ukončení imunoterapie (tabulka 2). Zásadním krokem je časné zahájení systémo vé terapie glukokortikoidy v rozmezí dávek 0,5 mg/kg (mírné nežádoucí účinky) až 1–2 mg/kg v případě závažných, vysazování kortikoidů má probíhat po dobuminimálně jednohoměsíce (2). K recidivám nežádoucích účinků po vynechání kortikoterapie dochází přibližně v 10 % s nutností hospitalizace v 5 % (monoterapie anti-PD-1) či až v 36 % (kombinace ICIs) (6). V případě nedosta tečné odpovědi na glukokortikoidy je indikována specifická imunosupresivní léčba AE, např. inflixi mabem, methotrexátem nebo mykofenolátem (2). Systémová léčba glukokortikoidy pravdě podobně nevede ke snížení protinádorového potenciálu imunoterapie ICIs (7). Imunitně podmíněná kolitida a průjem Vyskytuje se u přibližně 25 % pacientů léče ných ipilimumabem, asi u 5 % pacientů léčených anti-PD-1/PD-L1 monoterapií a velmi často u kombinací ICIs (3). Typické příznaky zahrnují vod natý průjem, který se vyskytuje u více než 90 % postižených pacientů, dále dyspepsie, gastroin testinální obtíže dolního typu a krvácení, které se vyskytuje až u 20 % pacientů. Opožděná léčba Tab. 1. Stupně toxicity ICIs podle NCI-CTCAE v.4.0 (National cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0) (podle 2) Stupeň toxicity dle NCI-CTCAE v.4.0 Vstupní vyšetření a léčba Další postup a follow-up Stupeň 1 pokračování v léčbě s imunoterapií vyloučení jiné příčiny (infekce, polékové, progrese onemocnění) symptomatická léčba častější monitorace při zhoršení: viz stupeň 2–4 Stupeň 2 přerušení léčby s imunoterapií vyloučení jiné příčiny (infekce, polékové, progrese onemocnění) symptomatická léčba pokud není do týdne zlepšení, tak zvážit p.o. kortikoidy (pred nison 0,5–1 mg/kg/den) při zlepšení do stupně 1 nebo baseline v případě nasazení kortikoidů jejich pomalé vysazování (po dobu 1 měsíce) pokračování v léčbě s imuno terapií (možné při dávce predni sonu 10 mg/den a méně) zvážit kontroly u specialisty dle povahy ir-AE Stupeň 3–4 většinou trvalé ukončení léčby s imunoterapií zvážit hospitalizaci vyloučení jiné příčiny (infekce, polékové, progrese onemocnění) symptomatická a podpůrná léčba kortikoidy i.v. (metylprednisolon 1–2 mg/kg 1–2× denně) nebo p.o. (prednison 1–2 mg/kg/den) při zlepšení do stupně 1 nebo baseline, kontrola symptomů pomalé vysazování kortikoidů, min. po dobu 1 měsíce pokračování v léčbě s imunoterapií je možné zvážit jen u vybraných toxicit stupně 3 (např. kožní exantém) kontroly u specialisty dle povahy ir-AE při nezlepšení – přidání další‑ ho imunosupresiva (infliximab, mykofenolát mofetil)

Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018