Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 20–24 /  www.klinickafarmakologie.cz 22 HLAVNÍ TÉMA Imunitně podmíněné nežádoucí účinky inhibitorů kontrolních bodů může vést k těžké dehydrataci nebo střevní per­ foraci (3). Mírnou až středně závažnou kolitidu (4–6 stolic denně oproti výchozí hodnotě) lze většinou zvládnout řízenou rehydratací a antidiarrhoiky, s event. přerušením imunoonkologické léčby na 5–7 dní (2). Těžké průjmy (> 6 za den), nebo mír­ né až středně závažné případy, které přetrvávají po dobu delší než 5–7 dní vyžadují vysoké dávky glukokortikoidů (1–2 mg/kg/den). Intravenózní podávání glukokortikoidů za hospitalizace bymělo být zváženo zejména u pacientů s vážnou nebo trvalou bolestí břicha, známkami peritoneálního dráždění, teplotami, dehydratací, elektrolytovou nerovnováhou nebo velmi častými stolicemi (> 7 za den). V těchto případech je třeba konzultovat gastroenterologa, vyloučit střevní perforaci, ileus, sepsi i jinou etiologii kolitidy (klostridium, cytome­ galovirus) (2–4). Kolonoskopie s biopsií s nálezem intraepiteliálních neutrofilů a zvýšenou apoptó­ zou krypt a žláz může podpořit diagnózu kolitidy asociované s ICIs. V případech nedostatečného efektu 3 až 5denní léčby glukokortikoidy nebo relapsu kolitidy při vysazování glukokortikoidů je indikována léčba infliximabem v dávce 5 mg/kg iv. spolu s parenterální terapií glukokortikoidy (2, 3). Imunitně podmíněná plicní toxicita Je potenciálně život ohrožující nežádoucí účinek a vyskytuje se u 2–5 % pacientů léče­ ných ICIs, častěji při terapii anti-PD-1 protilátkami. Významný rizikový faktor představuje konkomi­ tantní plicní onemocnění (včetně nádorů) (4). Pneumonitida se obvykle manifestuje suchým kašlem, dušností a hypoxií (8). Případy s klinic­ kým obrazem horečky a produktivního kašle jsou vzácné a svědčí spíše pro infekční etiologii obtíží (bakteriální, virová nebo pneumocystová pneumonie). V rámci diferenciální diagnosti­ ky je třeba vyloučit i ev. exacerbaci chronické obstrukční choroby bronchopulmonální nebo sarkoidózu (4). Při klinických obtížích (kašel, duš­ nost) je doporučeno konzultovat pneumologa, provést RTG plic, případně vyšetření pomocí počítačové tomografie (v typických případech s obrazem denzity mléčného skla – ground glass opacity – nebo zahuštění plicního intersticia), vyloučit infekt a zvážit bronchoskopii s laváží a/ nebo plicní biopsii. Vyšší opatrnost je nutná již u 1. stupně toxicity, od 2. stupně je indikována terapie glukokortikoidy. Toxicita 3. a 4. stupně je důvodem k definitivnímu ukončení léčby (2–4). Imunitně podmíněná kožní toxicita Patří mezi nejčastější irAE a objevují se až u 45 % pacientů léčených ICIs, obvykle se objevují jako první po 3. týdnu léčby s vrcho­ lem v 6. týdnu. Obvyklým projevem je ma­ kulopapulózní exantém (20 %) nebo svědění kůže (25 %), vitiligo (které se neléčí), postižení slizniční mukózy či puchýře. Byl popsán vznik nebo exacerbace již existující psoriázy při léč­ bě všemi ICIs. Kazuisticky byl popsán rovněž rozvoj Sweetova syndromu, bulózního pem­ phigu, pyoderma gangrenosum a dalších. Asi v 1 % případů pacient vyvine syndrom toxic­ ké epidermální nekrolýzy, který je důvodem k ukončení léčby ICIs. Lehčí formy reagují na terapii topickými steroidy a antihistaminiky. Toxicita 3. stupně (exantém s postižením > 30 % povrchu těla) je důvodem k přerušení imunoterapie, zvážení kožní biopsie a zahájení léčby po. nebo iv. glukokortikoidy (predni­ son 1–2 mg/kg/den, metylprednisolon 1–2 mg/kg/den). U pacientů s toxicitou 4. stupně (exantém > 30 % povrchu těla se závažnými symptomy jako puchýře, ulcerace, nekrózy, trvalé svědění, Stevens-Johnsonův syndom, toxická epidermální nekrolýza) je nutno ukon­ čit imunoterapii, hospitalizovat na JIP, kon­ zultovat dermatologa, zvážit kožní biopsii a zahájit léčbu parenterálními glukokortikoidy (metylprednisolon 1–2 mg/kg iv. 2× denně) (2). Imunitně podmíněné endokrinní dysfunkce Spektrum endokrinopatií při terapii ICIs je poměrně široké a zahrnuje hypofyzitidu, dys­ funkce štítné žlázy, a méně často primární adre­ nální insuficienci, hypogonadismus, a diabetes 1. typu (4). Vyskytují se méně často než kožní a gastrointestinální irAE a jejich nástup je poměrně pozdní (2, 4). Pacienti mají být sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům endokri­ nopatií a hyperglykemie a kvůli změnám funk­ ce štítné žlázy na začátku a v průběhu léčby a dle potřeby na základě klinického zhodnocení. Hypofyzitida se objevuje častěji u mužů při léč­ bě anti-CTLA-4 (až 10% incidence, 2–4 měsíce po zahájení léčby) a u kombinované léčby ICIs. Onemocnění probíhá zpravidla pod obrazem adrenální insuficience s hypotenzí, únavností, cefalgiemi, nauzeou a zvracením (9). Doporučuje se podávání hydrokortizonu v dávce 10–20 mg ráno a 5–10 mg večer. Léčba glukokortikoidy zpravidla mírní i těžké bolesti hlavy. Akutní adre­ nální insuficience může být život ohrožujícím stavem a patří mezi toxicity 4. stupně. Klinicky se adrenální krize projevuje hypotenzí, tachykardií, bolestmi břicha, hypoglykemií, hypokalemií, aci­ dózou až šokovým stavem s ohrožením života. V těchto případech je nutná hospitalizace na JIP, podpůrné infuze, okamžité parenterální podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní složkou (iv. metylprednisolon 1–2 mg/kg 1–2× denně) Tab. 2.  Situace vyžadující trvalé ukončení léčby inhibitory kontrolního bodu (podle 2) Závažné nebo život ohrožující nežádoucí účinky Stupeň dle NCI-CTCAE v. 3 Gastrointestinální Závažné příznaky (bolest břicha, těžký průjem nebo významná změna počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální krvácení, perforace) průjem nebo kolitida stupně 3 nebo 4 Jaterní Výrazné zvýšení hladiny AST, ALT nebo celkového bilirubinu nebo příznaky hepatotoxicity AST nebo ALT > 8× horní hranice normy nebo celkový bilirubin > 5× horní hranice normy Kožní Život ohrožující kožní vyrážka (zahrnující Stevens- Johnsonův syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzu) nebo výrazně rozšířený pruritus interferující s aktivitami denního života nebo vyžadující lékařskou intervenci vyrážka stupně 4 nebo pruritus stupně 3 Neurologické Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo senzorická neuropatie motorická nebo senzorická neuropatie stupně 3 nebo 4 Jiné orgánové soustavy Např. nefritida, pneumonitida, pankreatitida, neinfekční myokarditida ≥ stupeň 3 imunitně podmíněné reakce* ≥ stupeň 2 pro imunitně podmíněné poruchy oka, které nereagují na lokální imunosupresivní terapii *pacienti s těžkou endokrinopatií (stupeň 3 nebo 4) kontrolovanou hormonální substituční léčbou mohou na té- to léčbě zůstat