Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 20–24 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 23 HLAVNÍ TÉMA Imunitně podmíněné nežádoucí účinky inhibitorů kontrolních bodů a následně konzultace endokrinologa ohledně hormonální substituce, MRI vyšetření hypofýzy. Léčba ICIs se v těchto případech přerušuje nebo trvale ukončuje. Hypotyreóza se vyskytuje až u 20 % pacientů a je často předcházena asympto­ matickou imunitně podmíněnou tyreoiditidou a vyžaduje substituční léčbu hormony štítné žlázy (3). V některých případech se objevuje pouze izolovaná adrenální insuficience (adre­ nalitis) (2, 4). Imunitně podmíněná hepatotoxicita (elevece transamináz, hepatitida) Vyskytuje se při léčbě ICI léčených anti-PD-1/PD-L1 asi u 1 % pacientů, podstatně vyšší je výskyt při léčbě anti-CTLA-4 (10 %). U většiny pacientů se jedná pouze o laboratorní abnormality, méně často se objevují obtíže charakteru zvýšené únavnosti, nauzey, s roz­ vojem ikteru, svědění kůže a edémů (10). Při mírných elevacích transamináz (< 3násobek normy) a bilirubinu < 1,5násobek normy) se imunoterapie nepřerušuje, od 2. stupně toxicity (zvýšení transamináz > 3násobek normy a bi­ lirubinu > 1,5násobek normy) je doporučeno krátkodobé přerušení (5–7 dní) imunoterapie s dovyšetřením etiologie (vyloučit infekční pří­ činu, odebrat protilátky proti antinukleárnímu a antimitochondriálnímu antigenu) a v přípa­ dě přetrvávání nebo zhoršení jaterních testů zahájení léčby p.o. glukokortikoidy v dávce 0,5–1 mg/kg prednisonu/ekvivalentu (2, 4). Léčba vyšších stupňů toxicity spočívá v pře­ rušení nebo trvalém ukončení imunoterapie a podávání vysokých dávek parenterálních glu­ kokortikoidů, v případě rezistentních forem i imunosupresivní léčby (mykofenolát mofetil). Případy fulminantního jaterního selhání jsou vzácné a zpravidla odpovídají na podávání iv. imunoglobulinů a antithymocytárního glo­ bulinu (2, 3). Imunitně podmíněná myokarditida Myokarditida se vyskytuje pouze u asi 1 % pacientů léčených ICI, často v kombinaci se sou­ časně probíhající myositidou. Průběh myokardi­ tidy může zahrnovat nefulminantní i fulminantně probíhající formy, přičemž fulminantní průběh byl zaznamenán nejčastěji v prvním měsíci po zahájení léčby ICI. Pacienti s myokarditidou jsou nevýkonní, zvýšeně unavení, dušní, s bolestmi na hrudi charakteru hrudního dyskomfortu (os­ trá píchavá bolest s vazbou na dýchání, svíraní), laboratorně s elevací kardiospecifických enzymů. Na EKG se mohou objevit pouze nespecifické změny ST-úseků, nízká voltáž QRS komplexů, AV blokády různého stupně, komorové arytmie (11). Je nutná monitorace těchto pacientů, echokar­ diografické (popřípadě i MRI vyšetření) a prove­ dení koronarografie (SKG) k vyloučení koronární ischemie. Je indikováno přerušení imunoterapie a rychlé zahájení léčby glukokortikoidy v dávkách 1 mg/kg metylpredisolonu (3). Imunitně podmíněná neurotoxicita Projevy neurotoxicity při terapii ICI jsou vzácné (< 1 %), ale mohou zahrnovat závaž­ ná onemocnění jako syndrom Guillain Barré, myastenii gravis a encefalitidu (12). U pacientů s encefalitidou může dominovat zmatenost či meningeální symptomy. Syndrom Guillain Barré i myastenia gravis vyžadují promptní specifickou léčbu (iv. imunoglobuliny, plazmaferézu, terapii vysokými dávkami glukokortikoidů). Je indiková­ no provedení lumbální punkce, má být vylouče­ na infekční příčina encefalitidy. K léčbě jsou opět doporučovány vysoké dávky glukokortikoidů, event. antibiotická léčba, dokud trvá podezření na možnou infekční etiologii encefalitidy (3). Nově vzniklá nebo zhoršující se motorická nebo senzorická neuropatie je důvodem k ukončení imunoterapie (2). Imunitně podmíněné muskuloskeletální nežádoucí účinky Zahrnují celé spektrum revmatických projevů, od nespecifickýchmuskuloskeletálních obtíží, lum­ balgií a atralgií až k projevům revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, vaskulitidy a poly(dermato) myositidy. Nejvíce popsaných případů myositidy je spojeno s léčbou nivolumabem (13). Existují i ojedinělá kazuistická sdělení s popisy pembroli­ zumabem indukované sklerodermie (14). V přípa­ dechmuskuloskeletální bolesti I. stupně postačuje léčba nesteroidními protizánětlivými léky, event. s eskalací do nízkých dávek prednisonu 10 mg, dokud nedojde ke zlepšení. U refrakterních nebo progresivníchpřípadů i přes léčbu steroidy byměla být zvážena další imunosupresivní léčba, včetně použití TNF inhibitorů nebo methotrexátu (3). Imunitně podmíněná toxicita kombinační léčby anti-PD-1 a anti-CTLA-4 Kombinační léčba ICIs je spojena se signifi­ kantně vyšší četností nežádoucích účinků, v kli­ nických studiích se výskyt závažných nežádou­ cích účinků 3.–4. st. pro kombinaci nivolumab a ipilimumab pohyboval kolem 50 %, přičemž nejčastěji byly zastoupeny projevy hepatotoxici­ ty (19 %) a gastrointestinální toxicity (5 %). Řada vážných projevů toxicity však splňovala jen labo­ ratorní kritéria NCI-CTCEA. Při kombinační léčbě nebyla zaznamenána žádná nová toxicita (2, 4). Fatální průběh imunitně podmíněných nežádoucích účinků V loňském roce byla provedena analýza nežádoucích účinků ICI s fatálním průběhem. Bylo využito dat z farmakovigilanční databáze WHO Vigilyze z let 2009–2018. Ze 193 repor­ tovaných úmrtí při léčbě anti-CTLA-4 bylo 70 % v souvislosti s kolitidou, zatímco pacienti léčení anti-PD-1/PD-L1 umírali častěji na pne­ umonitidu (333 [35 %]), hepatitis (115 [22 %]), a neurotoxické nežádoucí účinky (50 [15 %]). Při kombinaci anti-PD-1 a CTLA-4 byla úmrtí nejčastěji spojena s kolitidou (32 [37 %]) a myo­ karditidou (22 [25 %]). Obecně je nejvyšší riziko úmrtí spojeno s myokarditidou, ze 131 reporto­ vaných případů skončilo 52, tj. 39,7 %, fatálně. Riziko úmrtí roste časně po zahájení léčby a je vyšší při kombinované léčbě ICIs (15). Nezanedbatelná jsou i rizika spojená s imu­ nosupresivní léčbou imunitně podmíněných nežádoucích účinků. S léčbou je spojené signi­ fikantní riziko vzniku oportunních infekcí, jako je pneumonie způsobená Aspergillus fumigatus , cytomegalovirová hepatitida a pneumocystová pneumonie (16, 17). Vzhledem k tomuto poten­ ciálnímu riziku oportunních infekcí je vhodné u pacientů léčených dávkou glukokortikoidů odpovídající 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu po dobu nejméně 4 týdnů zvážit profylaxi infektu Pneumocystis jirovecii s trime­ toprim-sulfamethoxazolem (18). Závěr Použití inhibitorů kontrolních bodů je ve vysoké míře zatíženo výskytem imunitně pod­ míněných nežádoucích účinků, které vyplývají z jejich mechanismu účinku s variabilní klinic