Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 25–28 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 27 HLAVNÍ TÉMA Hypertenze jako nežádoucí účinek léčiv součástí léčby. Neléčená hypertenze může vést k předčasnému ukončení léčby. Vazba VEGF na příslušný receptor (VEGFR) ve­ de k aktivaci tyrozinkinázy. V endoteliálních buň­ kách jsou lokalizovány hlavně VEGFR-1 a VEGFR-2. Aktivace VEGFR-2 spouští regulační cesty nezbytné pro endoteliální biologii, viz obrázek 1. První z nich je stimulace fosfolipázy C (PLC) a na ní navazující kaskády, které hrají důležitou roli v růstu a diferenci­ aci buněk. Druhá cesta vede k aktivaci fosfatidylino­ sitol-3-kinázy (PI3K) – proteinkinázy B (AKT), k fosfo­ rylaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS), zvýšené tvorbě oxidu dusnatého (NO) a následné vazodilataci. Třetí − VEGFR-2 zprostředkovaná ak­ tivace cyklooxygenázy (COX) stimuluje produkci vazodilatačního prostacyklinu (7, 8). Další cestou přes cytoplazmatické tyrozinkinázy je ovlivněna adheze a permeabilita. VEGF také inhibuje endo­ teliální produkci silného vasokonstrikčního endote­ linu-1 (ET-1). Fyziologická signalizace VEGF‑VEGFR2 udržuje vaskulární tonus vyvážením vazodilatace indukované NO a prostacyklinema vazokonstrikcí regulované ET-1. V souvislosti s výše uvedeným − látky, které blokují cestu VEGF, mohou vést ke vzniku hyper­ tenze nebo k destabilizaci TK. Pravděpodobnými mechanismy vzniku hypertenze jsou tedy funkční a strukturální změny v oblasti cév, viz obrázek 2. V důsledku snížení produkce NO a prostacyklinu a zvýšení produkce endotelinu-1 je posílena vazo­ konstrikce (9). Nelze vyloučit, že klesající aktivita NO odmaskuje aktivitu endogenního ET (7, 8). NOhraje důležitou roli také v regulaci (medulárního) renální­ ho průtoku krve a (tubulárního) vylučování sodíku (10). Renální dysfunkce není počáteční příčinou hypertenze u pacientů léčených inhibitory VEGF, ale inhibice renální NOS spojená se zhoršenou exkrecí sodíku a následně retencí tekutin semůže podílet na rozvoji hypertenze (7, 8, 10). Mezi další změny, ke kterýmpo podání inhibi­ torů VEGFR-2 dochází a které se podílejí na zvýšení periferního odporu, patří chronická deplece en­ doteliálních buněk kapilárního řečiště a postup­ né snížení hustoty tohoto řečiště – proces, který je nazýván „rarefaction“ (9). Odhaduje se, že pro 5% zvýšení vaskulární rezistence je zapotřebí 40% redukce v oblasti kapilárního řečiště, zdá se velmi nepravděpodobné, že by k tomu došlo v průběhu několika hodin, což však neznamená, že nakonec tyto změny nepřispívají k trvalému zvýšení TK (7, 8). Incidence hypertenze po podání vybraných účinných látek je shrnuta v tabulce 2. Variabilitu v incidenci u jednotlivých léčiv lze přičíst různým výběrovým kritériím, které jsou používané v kli­ nických studiích (např. věk zahrnutých pacientů), jakož i rozdílům v definici hypertenze (9). Elevace tlaku krve je u většiny pacientů rych­ lá, TK je třeba pečlivě monitorovat zvláště první 3−4 týdny po nasazení léčiva, a odeznívá po jeho vysazení. U pacientů s pokročilým nádo­ rovým onemocněním byl detekován zvýšený TK při terapii sorafenibem již první den léčby a plně vyjádřen v době, kdy bylo dosaženo rov­ novážných koncentrací léčiva – kolem 7. dne (11). Je třeba pamatovat na to, že denní podávání těchto léčiv není pravidlem, což může být důvo­ dem kolísání hladin v průběhu léčby. Z různých důvodů dochází k přerušení terapie nebo při progresi onemocnění k jejímu ukončení. Tomu je třeba přizpůsobit management hypertenze u této skupiny pacientů a je třeba stále antihypertenzní medikaci přehodnocovat. Pacient je ohrožennejen hypertenzí při nasazení inhibitoru cesty VEGF, ale také hypotenzí při jeho vysazení. Pacienti, kterým je nasazována terapie léčivy blokujícími cestu VEGF, jsou často polymorbidní a mají bohatou kardiologickou anamnézu a medikaci. Přestože jsou tito pacienti kompenzováni a jsou v dobrém „performence statu“, jsou zvláště rizikoví. U všech pacientů s nasazenou medikací, která blokuje cestu VEGF je třeba v diferenciální diagnostice při náhle vzniklé destabilizaci TK vzít nově nasazenoumedikaci do úvahy jakomožnou příčinu hypertenze a vyhodnotit stupeň závažnosti nežádoucího účinku a podle toho dále směřovat postup, viz tabulka 3 (12). Volba antihypertenzní terapie se řídí aktuálními standardními postupy a měla by být optimalizována případ od případu. Erytropoetin Hypertenze se může vyvinout u 20–30 % pacientů, kteří dostávají erytropoetin, objevuje se za 2 týdny až 4 měsíce po zahájení léčby. Předpokládaný mechanismus tohoto nežádou­ cího účinku není přesně známý, roli hraje zvý­ šení vápníku v buňkách hladkého svalstva cév, aktivace lokálního systému renin‑angiotensin‑aldosteron, zvýšená produkce ET-1 a snížená syntéza NO (2). Erytropoetin může zvýšit TK o ví­ ce než 10 mmHg, častěji u dialyzovaných paci­ entů než u pacientů ještě nedialyzovaných (2). Glukokortikoidy Incidence hypertenze je u pacientů s Cushingovým syndromem 70−80 %, ale pouze 15−20 % u pacientů léčených vysokými dávkami syntetických kortikosteroidů, které mají menší mineralokortikoidní aktivitu než kortizol (13). Do patogeneze hypertenze vyvolané gluko­ kortikoidy mohou být zapojeny oxidační stres a nedostatek oxidu dusnatého (14). Nicméně přesný mechanismus hypertenze indukované glukokortikoidy není stále plně objasněn a zdá se, že je multifaktoriální. Imunosupresiva Incidence hypertenze při terapii cyklospori­ nem je 50 % a takrolimem 35 % (5). Everolimus a temsirolimus mají antiproliferativní účinky, Tab. 3.  Klasifikace nežádoucích účinků, hypertenze podle CTCAE verze 3 (The Common Terminology Criteria for Adverse Events) v. 3.0 (12) Stupeň Popis 1 Vzestup tlaku krve: asymptomatický, přechodný (< 24 h) vzrůst o > 20 mmHg diastolického tlaku nebo > 150/100, pokud byl dříve v normálních mezích; terapie není indikována 2 Vzestup tlaku krve: rekurentní nebo perzistentní (≥ 24 h) nebo symptomatické zvýšení o > 20 mmHg diastolického tlaku nebo > 150/100, pokud byl dříve v normálních mezích; indikace monoterapie 3 Vzestup tlaku krve: vyžaduje více než monoterapii nebo intenzivnější terapii než dříve 4 Hypertenzní krize 5 Smrt Tab. 2.  Incidence hypertenze po podání léčiv, kte- rá ovlivňují/blokují VEGF cestu, zpracováno podle Agarwal, et al. 2018, Touyz, et al. 2018 (7, 8) Učinná látka Incidence hypertenze (%) Aflibercept 41 Axitinib 40 Bevacizumab 4−35 Cabozantinib 33−61 Cediranib 43−87 Lenvatinib 42−73 Pazopanib 42 Ponatinib 68 Sorafenib 7−43 Ramucirumab 11−36 Sunitinib 5−24 Regorafenib 30−59 Vandetanib 33 VEGF: vaskulární endoteliální růstový faktor