Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 29–36 /  www.klinickafarmakologie.cz 30 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost léčby roztroušené sklerózy z dlouhodobého hlediska ve vztahu k teriflunomidu a alemtuzumabu Úvod Roztroušená skleróza (RS) mozkomíšní je chro­ nické, autoimunitní, demyelinizační, neurodegene­ rativní onemocnění centrálního nervového systé­ mu (CNS). Dochází ke ztrátěmyelinu v zánětlivých ložiscíchbílé hmoty CNS a současně již odpočátku také k axonálnímu postižení (1). Postihuje zejména mladé jedince ve věku od 20 do 40 let a je častou příčinou závažného neurologického postižení. Jedná se o komplexní onemocnění, v jehož patogenezi se podílí několik různých procesů, které nejsou u jednotlivých nemocných shod­ ně vyjádřeny, proto je klinický obraz, prognóza nemoci a odpovídavost na terapii rozdílná (1). Zánětlivé postižení CNS, aktivace a klonální proliferace autoagresivních CD4+ T‑lymfocytů, cytotoxických CD8+ T‑lymfocytů, B‑lymfocytů, které se transformují v plazmatické buňky a pro­ dukce protilátek, je považováno za klíčové pro aktivitu onemocnění a formaci akutních lézí. Dalším velmi významným faktorem, podmiňu­ jícím rozvoj a progresi onemocnění je porušení hemato‑encefalické bariéry, umožňující přestup zánětlivých buněk do CNS, kde dochází k jejich další klonální proliferaci (2). V ložisku zánětu dochází k rozpadu myelinu a postižení axonů. Těchto poznatků je využíváno ve vývoji nových léčiv, které jsou svým mechanismem účinku zaměřeny na výše uvedené klíčové procesy. V uplynulém desetiletí byla Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválena řada nových vysoce účinných léků modifikujících průběh onemocnění (disease modifying drugs, DMD) a výrazně se zlepšila dlouhodobá prognóza nemocných. Současně se změnily také požadavky na posouzení účinnosti terapie. Zásadním cílem v léčbě nemocných s relabující‑remitentní (RR) RS je dosažení absence nejen klinické, ale i ra­ diologické aktivity a progrese onemocnění „no evidence of disease activity“ (NEDA-3). Do toho­ to ukazatele je zahrnuta klinická aktivita (žádné relapsy či progrese disability) a absence aktivity na magnetické rezonanci (MR) (nové či zvětšující se T2 léze nebo léze sytící se gadoliniem) (3). NEDA-4 a NEDA-5 pak zohledňuje také stupeň atrofie mozku a/nebo přítomnost lehkých ře­ tězců neurofilament v mozkomíšním moku (4). Mezi léky první volby řadíme interferon beta-1a (Rebif®, Avonex®, Plegridy®), beta-1b (Betaferon®), glatiramer acetát (Copaxone®) a teriflunomid (Aubagio®). Tato léčiva jsou v současné době schválena pro dlouhodo­ bou léčbu modifikující průběh onemocně­ ní u RR RS nebo pro léčbu po prodělaném klinicky izolovaném syndromu (CIS). Mají zejména protizánětlivý, imunomodulační efekt, snižují frekvenci a závažnost atak asi o 30–40 % ve srovnání s placebem, zpomalují progresi onemocnění a rozvoj nových lézí na MR mozku a míchy. U nemocných, kteří vykazují přetrvávající aktivitu choroby, je in­ dikována eskalace léčby na léky druhé linie. Sem řadíme perorálně podávaný dimethyl fumarát (Tecfidera®), fingolimod (Gilenya®), cladribin (Mavenclad®) a monoklonální pro­ tilátky Natalizumab (Tysabri®), ocrelizumab (Ocrevus®) a alemtuzumab (Lemtrada®). Jedná se o takzvanou sekvenční terapii RS (5). V současné době se začíná uplatňovat nový pohled na terapii RR RS a využití těchto nových, vysoce účinných léků navozujících imunodepleci již v první linii. Hovoříme o imu­ norekonstituční léčbě (immune reconstituti­ on therapy, IRT), tzv. převrácení pyramidy (4). Podání těchto velmi účinných léčiv je bohužel komplikováno mnoha nežádoucími, potenci­ álně závažnými účinky, mezi které patří dlou­ hodobá lymfopenie, sekundární autoimunity, oportunní infekce včetně progresivní multi­ fokální leukoencefalopatie (PML), sekundární malignity či snížení protilátkové odpovídavosti na očkování a další (4). Podání každého jednotlivého preparátu a následná monitorace v průběhu léčby vy­ žaduje podrobnou znalost mechanismu jeho působení, spektra vedlejších účinků s přihléd­ nutím ke klinickému stavu, komorbiditám, věku pacienta, souběžné medikaci, plánování gra­ vidity atd. (6). Proto se „optimální volba“ léčiva pro jednotlivé pacienty s ohledem na účinnost, jeho sledování a profil nežádoucích účinků stává stále komplikovanější. Navíc, dvouletá data současně prováděných klinických studií jsou nedostatečně dlouhá z hlediska posouze­ ní rizika aktivace některých latentních infekcí, např. PML, zvýšeného rizika rozvoje malignity, kardiovaskulárních onemocnění, infuzní reakce, rizika pro plod a další. Nežádoucí účinky, bezpečnostní rizika a kontraindikace jednotlivých DMD preparátů jsou uvedeny v tabulce 1 (5). Ovlivnění imunitního systému jednotli­ vými DMD a jeho reverzibilita jsou uvedeny v tabulce 2 (5). Teriflunomid Teriflunomid (Aubagio®) je aktivní me­ tabolit leflunomidu, který byl FDA schválen v terapii revmatoidní arthritis již v roce 1998. Má cytostatický efekt, inhibuje proliferaci aktivovaných T a B lymfocytů interakcí s re­ plikací deoxyribonukleové kyseliny. Jedná se o selektivní a reverzibilní inhibitor mitochon­ driálního enzymu dihydroorotate dehydro­ genázy, blokuje de novo syntézu pirimidinu. V experimentálních modelech autoimunitní encefalomyelitidy bylo prokázáno také sní­ žení produkce interferonu gamma či zvýšení sekrece protizánětlivých cytokinů, například IL10. Ve III. fázi dvouleté, placebem kontrolova­ né klinické studie s teriflunomidem (TEMSO), podávaným perorálně pacientům s RR RS, SP RS a progredující‑relabující RS byl prokázán signifikantní klinický i radiologický efekt (8). Ve III. fázi studie TOWER (Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis), byl prokázán signifikantní 32–36% klinický efekt, 80% snížení lézí syticích se gadolini­ em, 77% snížení objemu T2 lézí na MR moz­ ku a pokles lymfocytů přibližně o 15 % (9). Výskyt infekcí byl srovnatelný mezi pacienty léčenými teriflunomidem a placebem v obou studiích (8). Ve studii TOWER, srovnávající dáv­ ku 7 mg a 14 mg teriflunomidu s placebem byl prokázán lepší klinický efekt vyšší dávky s obdobnou frekvencí výskytu nežádoucích účinků, jako v předchozích studiích (9). Klinická i radiologická účinnost byla potvrzena také v několika následných dlouhodobých obser­ vačních studiích, trvajících 6, 9 a 13 let (10) a také v klinické praxi Teri‑PRO study (11). Nežádoucí účinky Teriflunomid je metabolizován v játrech a může navodit významné zvýšení jaterních transamináz v prvních měsících od zahájení léč­ by (8, 9). Byly popsány i případy zvýšení pankrea­ tických enzymů a častější výskyt hypertenze či alopecie. Během postmarketingové studie byl zaznamenán ojedinělý případ toxické epider­ mální nekrolýzy a intersticiální plicní choroby. V předklinických experimentech byl terifluno­ mid embryotoxický, u lidí nebyl hlášen žádný