Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 29–36 /  www.klinickafarmakologie.cz 32 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost léčby roztroušené sklerózy z dlouhodobého hlediska ve vztahu k teriflunomidu a alemtuzumabu nárůst malformací nebo potrat (12). Ostatní ne­ žádoucí účinky se vyskytly v obou skupinách se stejnou frekvencí. Jednalo se zejména o nauzeu, průjem, bolesti zad či neoplazmata. Bylo však popsáno několik případů vzác­ ných oportunních infekcí, například sepse navozená Klebsiellou, střevní tuberkulóza či gramnegativní sepse. Byly také hlášeny pří­ pady významné neutropenie pod 900/ml (13). Tito pacienti se zvýšenou vnímavostí k teriflu­ nomidu mohou být tedy ohroženi těžkými infekty. Dosud byly hlášeny dva případy PML, u jednoho pacienta léčeného pro revmatoidní arthritis leflunomidem a u jednoho pacienta léčeného po dobu 2,5 měsíců teriflunomidem v návaznosti na ukončení léčby natalizuma­ bem (14). Teriflunomid a leflunomid ovlivňují řadu enzymů, např. cytochrom P450 (CYP), substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3) a cancer resistant protein (BCRP), podílejících se na metabolismu některých léků. Proto je doporučo­ vána opatrnost v kombinaci s léčboumethotrexá­ tem, rosuvastatinem, případně warfarinem. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů trpících závažnými aktivními nebo chronickými infekcemi, např. HIV, hepatitidou B, C, tuberkuló­ zou, závažným onemocněním jater a ledvin. Před zahájením léčby je nutné vyloučit tyto aktivní nebo chronické infekce. Během léčby byměly být pravi­ delně monitorovány jaterní enzymy, diferenciální krevní obraz a krevní tlak. Pokud dojde k více než trojnásobnému zvýšení jaterních enzymů, léčba by měla být ukončena a teriflunomid by měl být aktivně eliminován. V průběhu terapie teriflunomidem nesmíme očkovat živými, oslabenými vakcínami, inaktivo­ vané vakcíny lze aplikovat. Ženy nesmí v průbě­ hu terapie otěhotnět a musí být řádně poučeny stran antikoncepce. V případě plánovaného tě­ hotenství léčbu teriflunomidem ukončujeme a podáváme cholestyramin nebo aktivní uhlí k vyloučení léku z organismu. Závěr Teriflunomid je účinný DMD lék první volby u pacientů s CIS nebo RR RS. Bylo pro­ kázáno signifikantní ovlivnění klinické i ra­ diologické aktivity oproti placebu u RR RS ve studiích TEMSO a TOWER a následně i v klinic­ ké praxi (Teri‑PRO studie). Vzhledem k profi­ lu nežádoucích účinků je kontraindikován u pacientů trpících závažnými aktivními nebo chronickými infekcemi, např. hepatitidou B, C, Cladribine (Mavenclad) Labiální herpes, lymfopenie, snížení počtu neutrofilů, vyrážka, alopecie Lymfopenie stupně 3 nebo 4, herpes zoster, mohou být aktivovány latentní infekce včetně TBC Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, infekce virem HIV, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), imunokompromitovaní pacienti, aktivní malignita, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin , těhotenství a kojení ALT – alaninaminotransferáza; AV – atrioventrikulární; DMD – disease modifying drugs; HIV – lidská imunodeficience; IFN – interferon; i.m. intramuskulárně; PML – progresiv- ní multifokální leukoencefalopatie; s.c. –subkutánně * Úplný výčet kontraindikací a nežádoucích účinků je uveden v SPC jednotlivých léčivých přípravků. Tab. 2.  Ovlivnění imunitního systému DMD a jeho reverzibilita (5) DMD Efekt na imunitní buňky a mediátory Doba nutná k rekonstituci imunity po vysazení IFN beta-1b (Betaferon; Extavia) IFN beta-1a (Avonex) IFN beta-1a (Rebif) Peginterferon beta-1a (Plegridy) Redukce migrace imunitních buněk přes HEB, redukce produkce prozánětlivých cytokinů a indukce protizánětlivých Efekt trvá 5× poločasu eliminace ze séra Glatiramer acetát (Copaxone) Protekce neuronů ochranou myelinu, zvyšuje produkci protizánětlivých cytokinů a redukuje prozánětlivé cytokiny Efekt trvá 5× poločasu eliminace ze séra Teriflunomid (Aubagio) Redukce Neu a Ly o 15 %, se zachováním normálního počtu Neznáme; redukce leukocytů může být spojena se supresí kostní dřeně Dimethyl fumarát (Tecfidera) Celkový počet lymfocytů snížen o 30 % v průběhu 1. roku a zůstává stabilní na dolní hranici normy (př. 0,91 × 10 9 /l), 6 % má počet lymfocytů < 0,5 × 10 9 /l > 4 týdny pro vzestup lymfocytů, ale nevrací se vstupní hodnoty Fingolimod (Gilenya) Na dávce závislá redukce periferních lymfocytů na 20–30 % vstupních hodnot Lymfopenie se vyskytla u 7 % léčených v základních studiích ≤ 2 měsíce k návratu na původní hodnoty; průměrný počet lymfocytů 80 % základních hodnot po 3 měs. od vysazení Natalizumab (Tysabri) Zvyšuje počet cirkulujících leukocytů (lymphocytů, monocytů, basofilů a eosinofilů). Natalizumab neovlivňuje počet cirkulujících neutrofilů ≤ 16 týdnů k návratu na původní hodnoty Alemtuzumab (Lemtrada) Rychlé snížení počtu T a B cirkulujících lymfocytů s nejnižší hodnotou během dnů po podání léku Lymfocyty se obnovují po 8 měsících, ale T buňky potřebují více než rok k úplné rekonstituci, často se nevrací na vstupní hodnoty Ocrelizumab (Ocrevus) Rychlá deplece CD19+ B-buněk v krvi od 14 dnů po podání léku Postihuje pre-B buňky, paměťové B-buňky Kmenové a plazmatické buňky nejsou postiženy Medián doby byl 72 týdnů (rozsah 27–175 týdnů) V průběhu 2,5 roku se počet B-buněk zvýšil buď na výchozí hodnotu nebo na LLN u 90 % pacientů Cladribine (Mavenclad) Rychlé snížení hladiny cirkulujících CD4+ a CD8+ T buněk CD8+ T buňky vykazují méně výrazné snížení a rychlejší zotavení než CD4+ T buňky, snižuje počet CD19+ B buněk a počet CD16+/CD56+ přirozených zabíječů, které se také zotavují rychleji než CD4+ T buňky Přibližně 30 týdnů Po přibližně 90 týdnech se počet lymfocytů zvýšil na LLN u více než 75 % pacientů DMD – disease modifying drugs; s.c. – subkutánně; i.m. – intramuskulárně; IFN – interferon.