Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 29–36 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 33 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost léčby roztroušené sklerózy z dlouhodobého hlediska ve vztahu k teriflunomidu a alemtuzumabu tuberkulózou, HIV či závažným onemocněním jater a ledvin. Alemtuzumab Alemtuzumab (LEMTRADA®) je humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která je specifická pro povrchový glykoprotein CD52. Je exprimován na T‑lymfocytech (CD3), B‑lymfocytech (CD19), v menší míře také na makrofázích, monocytech a eozinofilních granulocytech. Exprese tohoto povrchového znaku není vyjádřena na hemato­ poetických prekurzorových buňkách kostní dře­ ně, čímž je umožněna rekonstituce lymfocytů po terapii alemtuzumabem (15). Po navázání na bu­ něčný povrch T‑lymfocytů a B‑lymfocytů dochází k jejich cytolýze, která je spojena s cytokinovou reakcí, chřipkovými příznaky, vyrážkou a změnami krevního tlaku (16). Cirkulující lymfocyty jsou více postiženy než lymfocyty v lymfatických uzlinách, slezině a kostní dřeni. Jedná se o selektivní, dlou­ hodobě trvající imunoablaci (16). Po podání protilátky dochází k rychlé­ mu, dlouhodobému snížení počtu monocy­ tů a B‑lymfocytů, trvající asi tři měsíce, úbytku T‑lymfocytů trvající až 61měsíců a ke snížení pro­ zánětlivých cytokinů. Nejdříve dochází k rekon­ stituci B‑lymfocytů, poté T‑lymfocytů. Převažují T‑regulační CD4+ buňky (Treg) a bylo zjištěno také zvýšení T‑paměťových buněk (16). Ve studii s revmatoidní artritidou byly prokázány změny složení imunitních buněk až 20 let po posledním podání alemtuzumbu (17). Alemtuzumab byl původně schválen v léčbě chronické lymfatické leukemie, jiných autoimunit­ ních chorob a u orgánových transplantací. První klinické studie s alemtuzumabem u RS byly pro­ vedeny v devadesátých letech minulého století. Prokázaly snížení incidence aktivních lézí na MR mozku ve skupině sedmi pacientů (18). Poté byly provedeny tři klinické studie porovnávající účinnost alemtuzumabu s aktivním komparátorem inter­ feronem beta-1a v dávce 44 µg s.c. třikrát týdně. 36měsíční studie fáze II (CAMMS23), do které bylo zařazeno 334 nemocných s RR RS a dvě dvouleté studie fáze III (CARE‑MS I a II) u RR RS (19, 20, 21). Do studií CAMMS23 a CARE‑MS I byli zařazeni naivní pacienti, ve studii CARE‑MS II byli naopak sledováni nemocní, u kterých nebyla předcho­ zí léčba DMD účinná a prodělali alespoň jednu ataku. Z výsledků studie CAMMS223 vyplynulo 74% snížení (anualized relaps rate, ARR) u pacientů léčených alemtuzumabemve srovnání s interfero­ nem, snížení nárůstu invalidity o 9 % vs. 26 % (p < 0,001), signifikantní snížení počtu T2 lézí, které přetrvávalo 24 měsíců (p < 0,005), a signifikantní snížení mozkové atrofie (19). Do studie CARE‑MS I bylo zařazeno 376 nemocných, do CARE‑MS II pak 435 nemocných (20, 21). Primárními cílovými ukazateli studií bylo snížení ARR a setrvalého ná­ růstu invalidity (sustained accumulation of disabi­ lity, SAD). Byl hodnocen vliv na stupeň invalidity měřený Expanded Disability Status Scale (EDSS) a sledován počet nových nebo zvětšených T2 hyperintenzních lézí na MR mozku, množství lézí syticích se gadoliniem a stupeň mozkové atrofie. Ve studii CARE‑MS I došlo ke snížení ARR o 55 %, k trvalému nárůstu invalidity došlo u 8 % léčených alemtuzumabemvs. 11%pacientů léče­ ných interferonem (p = 0,22). Ve studii CARE‑MS II došlo ke snížení ARR o 49%, k trvalému nárůstu in­ validity došlo u 13% léčených alemtuzumabemvs. 20 % léčených interferonem (p = 0,008). Pokud se týká radiologických parametrů, ve studii CARE‑MS I došlo ve 24. měsíci u pacientů léčených alemtuzu­ mabemve srovnání s pacienty léčenými interfero­ nemke snížení podílu nemocných s novými nebo zvětšujícími se T2 hyperintenzními a gadolinium vychytávajícími lézemi i ke zpomalení progrese mozkové atrofie asi o 40% (20). Ve studii CARE‑MS II bylo dosaženo obdobných výsledků (21). Pokračující pětileté studie CARE‑MS I a CARE‑MS II potvrzují velmi vysokou účinnost alemtuzu­ mabu. Většina pacientů splňovala NEDA v letech 3, 4 a 5 (61,7 %, 60,2 % a 62,4 %), přetrvával nízký ARR ve 3. až 5. roce (0,19; 0,14; 0,15), u 80%pacientů nedošlo v uvedeném pětiletém období k trvalé­ mu nárůstu invalidity a u 68,5 % nebylo potřeba podat další puls léčby. V sedmileté otevřené fázi klinických studií CARE‑MS I, do které bylo zařazeno 321 pacientů, i CARE‑MS II, do které bylo zařazeno 336 nemocných, byla také potvrzena významná účinnost terapie (obr. 1). U61%, resp. 52%pacientů nebylo potřeba podat další pulsy léčby (22). Závěrem lze říci, že výsledky III. fáze i ote­ vřené fáze obou klinických studií srovnávajících účinek interferonu beta-1a v dávce 44 µg s.c. tři­ krát týdně a alemtuzumabu u pacientů s RR RS prokazují vyšší účinnost alemtuzumabu. Došlo k signifikantnímu snížení frekvence ARR, počtu nových a syticích se lézí na MR mozku a snížení progrese atrofie. U většiny nemocných nedošlo k trvalému nárůstu invalidity ve srovnání s inter­ feronem beta-1a. Nežádoucí účinky léčby Léčba alemtuzumabem je bohužel spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří infuzní reakce, infekce a získaná autoimunitní onemocnění (acqui­ red autoimmune disease, AID) (19, 20, 21) (Tab. 3, 4). Infuzní reakce Alemtuzumab se podává intravenózní infu­ zí v dávce 12 mg/den pět po sobě následujících dní a po 12 měsících v dalším třídenním cyklu. Po podání bylo pozorováno zvýšení tumor ne­ ARR – roční četnost relapsů, annualized relapse rate; CI – interval spolehlivosti, confidence interval Zdroj: upraveno podle Coles AJ, et al. ACTRIMS‑ECTRIMS 2017, P1188; 2. Data on file, Genzyme Corporation; 3. Singer BV, et al. ACTRIMS‑ECTRIMS 2017, P736. Obr. 1.  Roční počet relapsů po dobu 7 let u pacientů, kteří užívali alemtuzumab v dávce 12 mg – studie CARE‑MS Core Studies Počet pacientů Komulativní ARR pro rok 3–7 byla 0,15 (95= Cl 0,12–0,18) Komulativní ARR pro rok 3–7 byla 0,19 (95= Cl 0,17–0,22) Počet pacientů