Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 29–36 /  www.klinickafarmakologie.cz 34 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost léčby roztroušené sklerózy z dlouhodobého hlediska ve vztahu k teriflunomidu a alemtuzumabu krotizujícího faktoru alfa (TNF‑α), interleukinu 6 (IL-6) a interferonu gama (IFN‑γ), provázející lymfodepleci. Následkem uvolnění cytokinů během infuze byla u většiny pacientů v klinic­ kých studiích popsána lehká až středně závažná infuzní reakce (23). Nejčastěji se jednalo o bo­ lest hlavy, vyrážku, pyrexii, nauzeu, kopřivku, pruritus, insomnii, třesavku, zrudnutí, únavu, dyspnoi, tachykardii, bradykardii, dyspepsii, zá­ vrať. Z tohoto důvodu je doporučováno podání methylprednisolonu první tři dny léčebného cyklu, podáváme antipyretika a antihistaminika. K závažným nežádoucím účinkům došlo u 3 % pacientů (18). Klinická manifestace anafylaxe byla hlášena ojediněle. V průběhu aplikace alemtuzumabu je nutné pečlivě monitorovat vitální funkce. Při klinicky významných změ­ nách musí být podání léku přerušeno a ne­ mocný dále došetřen. Infekce Ve studiích CARE‑MS bylo přítomno asi 70 % mírných až středně těžkých infekcí v po­ rovnání s interferonem, kde se vyskytly u 45– 66 % pacientů. Nejčastěji se jednalo o infekce horních a dolních dýchacích cest, uroinfekce, herpetické infekce včetně herpes zoster, orální kandidózu, chřipku, otitidu, genitální herpes. Byly popsány také některé atypické infekce, např. aktivace latentní TBC, spirochetové in­ fekce (21, 24). V nezaslepených studiích se pak vyskytla listeriová meningitida, která byla popsána i ve studii CAMMS223, dále pyogenní granulom, gingivitida, cholecystitis, atypická pneumonie, reaktivace cytomegalové infekce. Jejich frekvence je však relativně nízká (25). Bylo také popsáno několik případů PML u pa­ cientů s lymfomem léčenými chemoterapií (6). Před zahájením léčby by měly být vyšetře­ ny protilátky proti viru varicella zoster. Pokud nemocný neštovice neprodělal, měl by být očkován. Vzhledem k vyšší incidenci herpe­ tických infekcí se doporučuje během léčby a následující měsíc podávat acyklovir v dávce 200 mg dvakrát denně perorálně. Před léčbou musí být vyloučeny také aktivní chronické infekce, zejména tuberkulóza, syfilis, HIV, hepa­ titida B, C. Nejsou údaje o bezpečnosti živých vakcín po léčbě. Proto je doporučováno, aby byli nemocní imunizováni více než šest týdnů před zahájením léčby a následně by již neměli být očkováni živými vakcínami. Pacienti by neměli jíst potraviny potenciálně obsahující listerie (23). Získaná autoimunitní onemocnění Nejčastěji dochází k postižení štítné žlázy, které bylo popsáno u 37 % pacientů léčených alemtuzumabem (26). Mechanismus těchto na­ vozených onemocnění není dosud jednoznačně objasněn, předpokládá se nerovnováha mezi proliferací a deplecí T‑lymfocytů po léčbě. V kli­ nických studiích CAMMS223, CARE‑MS I a MS II se tyreoiditida vyskytla s nejvyšší frekvencí v prv­ ních třech letech po prvním léčebném cyklu a je ovlivnitelná běžnou léčbou. Kontroly hormonů štítné žlázy po léčbě by měly být prováděny v tříměsíčních intervalech. Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) Byla popsána asi u 2 % pacientů (26). Ve studii CAMMS223 bohužel jeden pacient ze­ mřel na intracerebrální krvácení. Toto one­ mocnění vzniká u většiny pacientů mezi 1. a 4. rokem po první expozici alemtuzumabu a může se klinicky manifestovat např. snad­ nou tvorbu modřin, petechiemi, samovolným krvácením ze sliznic. Je ovlivnitelné léčbou kortikoidy, intravenózním podáním IgG, anti‑Rh(D), transfuzemi destiček či rituximabem s dlouhodobou remisí (19, 20, 21). Proto musí být pravidelně kontrolován krevní obraz a di­ ferenciál před zahájením léčby a poté v mě­ síčních intervalech až do uplynutí 48 měsíců od poslední infuze. Tab. 3.  CARE-MS I Core/Extension/TOPAZ . Celková incidence nežádoucích účinků při léčbě alemtuzu- mabem v dávce 12 mg EAIR – exposure‑adjusted incidence rate; ir‑AE – imunitně podmíněné nežádoucí účinky, immune‑related adverse events; ITP – idiopatická trombocytopenická purpura Zdroj: upraveno podle Coles AJ, et al. ACTRIMS‑ECTRIMS 2017, P1188 Autoimunitní nežádoucí účinky Nefropatie R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R0–2 R3–7 R0–7 Malignity Tab. 4.   CARE-MS II Core/Extension/TOPAZ. Celková incidence nežádoucích účinků při léčbě alemtu- zumabem v dávce 12 mg EAIR – exposure adjusted incidence rate; ir-AE – imunitně podmíněné nežádoucí účinky, immune-related adverse events; ITP – idiopatická trombocytopenická purpura. Zdroj: upraveno podle Singer B, et al. ACTRIMS-ECTRIMS 2017, P736. Autoimunitní nežádoucí účinky Nefropatie Malignity R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R0–2 R3–7 R0–7