Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 29–36 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 35 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost léčby roztroušené sklerózy z dlouhodobého hlediska ve vztahu k teriflunomidu a alemtuzumabu Imunitně navozené nefropatie – Goodpastureův syndrom Byl popsán u 0,4 % pacientů (26). Dochází k tvorbě protilátek proti bazální membráně glo­ merulů, nejčastěji se objevily do 39 měsíců po posledním podání alemtuzumabu. V průběhu klinických studií se vyskytly čtyři případy postižení ledvin. U tří nemocných došlo k tvorbě protilátek proti bazální membráně glomerulů a u jednoho k membranózní nefropatii. Byly závažné, léčba plazmaferézou, steroidy či cyklofosfamidembyla úspěšná (19, 20, 21). Z tohoto důvodu je indiko­ váno před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech až do uplynutí 48měsíců od poslední infuze provádět měření hladiny sérového kreati­ ninu a mikroskopickou analýzu moči. Autoimunitní hepatitida a jaterní poškození Byly hlášeny také případy jaterního poškození včetně zvýšení sérových aminotransferáz a au­ toimunitní hepatitidy (včetně fatálních případů). Vzácně se může se vyskytnout také neu­ tropenie, hemolytická anémie, agranulocytóza a pancytopenie (0,3 %) (19, 20, 21, 26). Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) a další závažné reakce V postmarketingovémobdobí byla u pacientů také hlášena HLH. Jedná se o život ohrožující syn­ drompatologické imunitní aktivace charakterizo­ vané klinickými známkami a příznaky extrémního systémového zánětu. Je spojován s vysokoumírou mortality. Pokud není včas rozpoznán a léčen, je spojován s vysokou mírou mortality. Byly hlášeny případy plicního alveolárního krvácení, infarktu myokardu, ischemické i hemoragické cévní mozko­ vé příhody, které se nejčastěji vyskytly do tří dnů po aplikaci alemtuzumabu, dále cervikocefalické či arteriální disekce. Reakce se mohou vyskytnout po jakékoliv dávce v průběhu léčby. Malignity V klinických studiích bylo popsáno celkem 29 malignit. U šesti nemocných byl diagnosti­ kován karcinom štítné žlázy ve stadiu 1, dále bazaliom u šesti pacientů, karcinom prsu u pě­ ti pacientek a ve čtyřech případech maligní melanom (četnost méně než 1 %) (19, 20, 21). V postmarketingových studiích byla popsána monoklonální gamapatie, bazaliom a dysplazie děložního čípku. Riziko malignity po imunosup­ resivní léčbě přetrvává řadu let (23). Měl by být proveden screening nádorů děložního čípku před léčbou a následně v ročních intervalech. Alemtuzumab prochází placentární bariérou, ve studiích na zvířatech byla prokázána repro­ dukční toxicita. Z tohoto důvodu je pacientkám doporučována účinná antikoncepce v průběhu léčby a čtyři měsíce po jejím ukončení. Z uvede­ ných studií vyplývá, že z celkového počtu 179 těhotenství se narodilo 104 dětí (66 %) a u no­ vorozenců nebyly popsány žádné vrozené vady. Bylo zaznamenáno 36 (21 %) spontánních potra­ tů, 16 (9 %) elektivních potratů a 1 (0,6 %) porod mrtvého dítěte. Procento spontánních potratů se neliší od normální populace (23). Další léčebný cyklus by měl být nemoc­ ným podán pouze při zvýšené aktivitě one­ mocnění, která je definována přítomností nového relapsu, dvou nových lézí syticích se gadoliniem nebo dvou nových T2 lézí na MR mozku či míchy. Podle posledních údajů ze studií CARE‑MS I, CARE‑MS II a TOPAZ nebylo v sedmiletém sledo­ vaném období léčeno dalšími pulsy léčby 61 %, resp. 52 % nemocných (27, 28). Pacienty je nutné dostatečně poučit o mož­ ných komplikacích léčby a klinických příznacích autoimunitních onemocnění. Vzhledem k nežádoucím účinkům léč­ by vydal Státní ústav pro kontrolu léčiv dne 18. 4. 2019 informaci, že bylo zahájeno evrop­ ské přehodnocení přínosů a rizik přípravku Lemtrada a jeho používání je v průběhu pře­ hodnocení omezeno. Závěr Alemtuzumab je vysoce účinná mono­ klonální protilátka, která má ve srovnání s in­ terferonem beta-1a podstatně vyšší klinickou i radiologickou účinnost. Sedmiletá data ukazují významný pozitivní vliv na snížení četnosti re­ lapsů a nárůstu invalidity. V současné době je léčba alemtuzumabem indikována u dospělých pacientů s vysoce aktivní RR RS. Vzhledem k pro­ filu nežádoucích účinků, zahrnujících zejména sekundární autoimunity, infekce, infuzní reakce či kardiovaskulární postižení je nutné nemocné po podání posledního léčebného cyklu pravidelně dlouhodobě sledovat. Práce byla vypracována s podporou: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) LITERATURA 1. Hartung HP, Bar‑Or A, Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of disease‑modifying treatments in MS? J Neurol 2004; 251: 12–19. 2. Martin R, Bielekova B, Gran B, McFarland HF. Lessons from studies of antigen‑specific T cell responses in Multiple Sclero­ sis. J Neural Transm Suppl. 2000; 60: 361–373. 3. Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, et al. CLARITY study group. Sustained disease‑activity‑free status in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a posthoc and subgroup ana­ lysis. Lancet Neurol 2011; 10: 329–337. 4. Giovannoni G. Disease‑modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm. Curr Opin Neurol 2018; 31: 233–243. 5. Pardo G, Jones DE. The sequencing of disease‑modifying therapies in relapsing multiple sclerosis: safety and immu­ nologic considerations. J Neurol. 2017; 264(12): 2351–2374. 6. Klotz L, Havla J, Schwab N, Hohlfeld R, Barnett M, Reddel S, Wiendl H. Risks and risk management in modern multip­ le sclerosis immunotherapeutic treatment Ther Adv Neurol Disord. 2019 1; 12: 1756286419836571. 7. Pardo G, Jones DE. The sequencing of disease‑modifying therapies in relapsing multiple sclerosis: safety and immu­ nologic considerations. J Neurol. 2017; 264 (12): 2351–2374. 8. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293–1303. 9. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a ran­ domised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–256. 10. Freedman MS, Bar‑Or A, et al. Teriflunomide phase 2 ex­ tension study: 13 years of efficacy and safety results. Presen­ ted at 68th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, 15–21 April 2016, Vancouver, BC, Canada, P3-027. 11. Coyle PK, Khatri B, Edwards KR, et al. Teriflunomide real‑world evidence: Global differences in the phase 4 Teri‑PRO study. Mult Scler Relat Disord. 2019; 31: 157–164. 12. Lu E, Wang BW, Alwan S, Synnes A, Dahlgren L, Sadovnick AD, Tremlett H. A review of safety‑related pregnancy data surrounding the oral disease‑modifying drugs for multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014; 28(2): 89–94. 13. Miller AE. Teriflunomide: a once‑daily oral medication for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Clin Ther 2015; 37: 2366–2380. 14. Lorefice L, Fenu G, Gerevini S, et al. PML in a person with multiple sclerosis: is teriflunomide the felon? Neurology 2018; 90: 83–85. 15. Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in multiple sclerosis‑a focus on alem­ tuzumab. Clin Immunol 2012; 142: 25–30. 16. De Mercanti S, Rolla S, Cucci A, et al. Alemtuzumab lon­ g‑term immunologic effect: Treg suppressor function in­ creases up to 24 months. Neurol Neuroimmunol Neuroin­ flamm 2016; 3: e194. 17. Cooles FA, Anderson AE, Drayton T, et al. Immune reconsti­ tution 20 years after treatment with alemtuzumab in a rheu­ matoid arthritis cohort: implications for lymphocyte deple­ ting therapies. Arthritis Res Ther 2016; 18: 302. 18. Moreau T, Thorpe J, Miller D, et al. Preliminary evidence from magnetic resonance imaging for reduction in disea­ se activity after lymphocyte depletion in multiple sclerosis. Lancet 1994; 344: 298–301.