Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 37–40 /  www.klinickafarmakologie.cz 38 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Budoucí trendy v léčbě karcinomu jícnu (prevence, biologická terapie, imunoterapie, individualizovaná terapie, novinky v chirurgii) porovnávali mortalitu ezofagektomie v high a low-volume centrech, kde velká centra měla značně menší míru mortality výkonu než centra malá (12,5% vs. 5,0%; P value = 0,042) (3). Prevence vzniku prekanceróz a karcinomu jícnu Jako v každém odvětví medicíny i u karci­ nomu jícnu má jednu z nejdůležitějších úloh prevence. Mnohé studie prokázaly neoddělitel­ nou spojitost refluxní nemoci a adenokarcinomu jícnu. Na této spojitosti je založeno nepsané pravidlo, že každý pacient s refluxní nemocí jícnu má podstoupit antirefluxní léčbu. U skvamoce­ lulárního karcinomu není vliv refluxní nemoci významný, uplatňují se zde jiné činitele, které jsou multifaktoriální, a tudíž je jejich preventa­ bilita svízelná. V současnosti k antirefluxní terapii patří všem známé a široce akceptované inhibitory protonové pumpy (PPI) (4). Proto lze PPI po­ važovat za chemoprotektiva. Z možných bu­ doucích trendů v chemoprotektivních látkách byla v mnohých studiích zkoušena nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) (5). Teorie jejich protektiv­ ního účinku je založená na poznatku, že zvýše­ ná exprese cyklogenoxygenázy 2 (COX2) vede k vyššímu riziku vzniku Barrettova jícnu, a tudíž i dysplázie a adenokarcinomu jícnu, takže blo­ káda COX2 toto riziko snižuje (6, 7, 8). Rozsáhlá metaanalýza publikována v roce 2013 prokázala signifikantní (28%) redukci inci­ dence karcinomu jícnu u pacientů, kteří užívali statiny (OR 0,72; 95% CI, 0,60–0,86), nicméně me­ zi studiemi byla značná různorodost. U skupiny pacientů se známou diagnózou Barrettova jícnu (5 studií, 312 adenokarcinomů jícnu u 2125 paci­ entů) byly statiny asociované se signifikantním (41%) poklesem rizika vzniku adenokarcinomu. Statisticky je k prevenci 1 adenokarcinomu po­ třeba léčit 389 pacientů (9). Chemopreventivní účinek statinů je porovnatelný s redukcí rizika vzniku adenokarcinomu u NSAIDs. Nicméně na rozdíl od PPI nejsou nesteroidní antiflogistika, ani statiny součástí žádných z oficiálních do­ poručení. V rámci antirefluxní léčby není k dispozi­ ci pouze terapie inhibitory protonové pumpy či H2 antihistaminiky, ale i metody invazivní. V minulosti to byla chirurgická fundoplikace, nyní existují i metody endoskopické, ale rovněž i laparoskopické či elektrostimulační. Z laparoskopických metod je v některých zemích dostupný magnetický sfinkter – aug­ mentační systém Linx™, který je jakýmsi mag­ netickým kruhem, který zlepšuje funkci dys­ funkčního dolního jícnového svěrače. O jeho účinnosti pojednávají četné publikace, v nichž byla při použití Linx™ zaznamenána redukce patologického kyselého refluxu, refluxních symptomů i nutnosti užívání PPI ve sledované skupině pacientů (10, 11). V roce 2014 Inoue et al. (12) publikovali pilot­ ní studii založenou na pozorování, že u pacientů po cirkulární slizniční resekci krátkého segmentu Barrettova jícnu dochází k signifikantímu zlepšení refluxních symptomů. U 10 pacientů s refrakter­ nímGERD endoskopicky provedli tzv. antirefluxní mukozektomii (ARMS). 24hodinová pHmetrie pro­ vedená 2 měsíce od výkonu prokázala zlepšení refluxních epizod a pokles frakčního času (pH<4) z 29,1% na 3,1% (P =  0,01). Dlouhodobé výsledky byly publikovány v roce 2017 v Gastrointestinal Endoscopy. U pacientů zařazených do analýzy pře­ trvávalo statisticky signifikantní zlepšení symptomů GERD i po jednom roce od výkonu (13). Biologická terapie Z širšího pohledu rozumíme biologickou te­ rapií aplikaci látek přirozené povahy, které tlumí specifická místa různých řetězců, jak fyziologicky probíhajících, tak patologických. Využívány jsou zejména molekuly, které jsou schopny vázat se na určité typy receptorů, a tím ovlivňovat buněčné pochody. Úloha biologické léčby u karcinomu jícnu je i v dnešní době značně omezená. Zatímco na poli terapie adenokarcinomu je dostupných několik biologik, které mají ve svých indikacích karcinom gastroezofageální junkce a žaludku, u skvamocelulárního karcinomu v současnosti není žádné dostupné biologikum. Četné geny související s buněčným cyklem, a tedy i samotným nádorovým růstem, jsou u karcinomu jícnu prokazatelně dysregulované. Typickým příkladem je HER-2 (human epi­ dermal growth factor receptor 2), transmembrá­ nový tyrosin-kinázový receptor, který je známý z problematiky karcinomu prsu. Nicméně tento receptor je overexprimován i u 30% adenokarci­ nomů a 5–40% skvamocelulárních karcinomů, přičemž overexprese HER2 receptoru signifi­ kantně zvyšuje pětiletou mortalitu (14). Ve stu­ dii ToGa přidání trastuzumabu (monoklonální protilátka proti HER2 receptoru) ke standardní chemoterapii zlepšovalo přežívání pacientů (15). V současnosti je k terapii karcinomu jícnu schválen i v České republice preparát Cyramza (ramucirumab). Jedná se o rekombinantní mo­ noklonální protilátku proti extracelulární domé­ ně VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor). Ve více studiích (RAINBOW a REGARD) prokázal zlepšení přežívání jak v monoterapii, tak i v kombinaci s paklitaxelem (16). Dalším prokazatelně overexprimovaným genem u karcinomu jícnu je gen pro receptor pro endoteliální růstový faktor (EGFR). Jeho ex­ prese je zvýšená u 30% adenokarcinomů a až u 70% skvamocelulárních karcinomů jícnu a je asociovaná s pokročilejším TNM stagingem (17). Cetuximab je inhibitorem EGFR a zároveň silným radiosenzitizérem. Posílení chemoradioterapie o neoadjuvantní i adjuvantní cetuximab u lokál­ ně pokročilého resekabilního adenokarcinomu a skvamocelulárního karcinomu vedlo ke zlepšení lokoregionální kontroly nádoru a ke klinicky (ale ne statisticky) signifikantnímu zlepšení progre­ ssion-free survival a overall survival (18). Preparát Erbitux je na českém trhu dostupný pouze v indi­ kaci skvamocelulárního karcinomu hlavy a krku. Imunoterapie Jako další modalitou v budoucnosti léčby karcinomu jícnu se jeví imunoterapie, která je založená na principu prevence nebo léčby za pomoci substancí, které stimulují imunitní od­ pověď organismu. Zahrnuje buněčné inženýrství a vakcíny (19). Základy imunoterapie byly polo­ ženy v roce 1891 chirurgemW. Coleym, který se intratumorální injekcí živých, resp. inaktivova­ ných bakterií Streptococcus pyrogenes a Serratia marscescens snažil reprodukovat podobný pro­ ces, jaký pozoroval u spontánní remise sarkomů u pacientů s erysipelem. V roce 1976 Morales po­ psal pozitivní účinky intravezikální injekce živých bacilů Calmette-Guérin (BCG) po chirurgické resekci u superficiálního karcinomu močového měchýře (20). Výzkumy usilují o předcházení vzniku tu­ morů použitím profylaktických vakcín proti nemocem, se kterými malignity prokazatelně souvisí. Toto lze demonstrovat na vakcinaci proti hepatitidě B, jako snahou o prevenci vzni­ ku hepatocelulárních karcinomů, či vakcinaci proti HPV (human papilloma virus) infekci jako možnou ochranou před vznikem karcinomu