Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 46–49 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 47 KAZUISTIKY Metamizol ovplyvnil nástup účinku filgrastímu deň hospitalizácie podali krvné deriváty. Stav pacientky sa postupne zlepšil a v stabilizovanom stave bola z nemocnice prepustená. Rizikový metamizol Metamizol (INN) [syn. dipyrone (US), nova­ minsulfon (DE), noramidopyrine (FR), sulpyrine (JAP), metylmelubrin, „mexický aspirín“] je pyra­ zolónový derivát s analgetickými, antipyretickými a spazmolytickými vlastnosťami. Je dostupný ako monokomponentný alebo kombinovaný liek. Na Slovensku patrí metamizol v tabletovej forme dlhodobo k najčastejšie predpisovaným liekom (1). Indikáciou na podávanie metamizolu je silná alebo pretrvávajúca bolesť alebo horúčka. Metamizol bol uvedený na trh v roku 1922. Jeho dostupnosť klesla v sedemdesiatych rokoch dvadsiateho storočia, keď sa zistilo, že pravde­ podobne prispieva k vzniku agranulocytózy (2). Vo viacerých krajinách bol z dôvodu závažných nežiaducich účinkov deregistrovaný (3). Mechanizmus účinku metamizolu nie je dostatočne objasnený. Predpokladá sa, že jeho analgetický účinok je sprostredkovaný inhibí­ ciou cyklooxygenázy-3 a aktiváciou opioidné­ ho a kanabinoidného systému; antipyretický účinok blokádou prostaglandín dependentnej aj prostaglandín independentnej horúčky vy­ volanej lipopolysacharidom a spazmolytický efekt je pravdepodobne sprostredkovaný in­ hibíciou uvoľňovania intracelulárneho kalcia (4). Metamizol je prodrug forma. Po perorál­ nom podaní sa úplne hydrolyzuje na účinný metabolit 4-N‑metylaminoantipyrín, ktorého absolútna biodostupnosť je okolo 90 %, väzba na bielkoviny plazmy 58 %. Vylučuje sa mo­ čom. Kinetika metamizolu nie je ovplyvňovaná súbežným požitím jedla (5, 6, 7, 8). Dávkovanie a spôsob podania metamizolu zvyčajne závisí od požadovaného analgetického účinku a od klinického stavu pacienta. Na dosia­ hnutie uspokojivej analgézie zvyčajne postačuje perorálne alebo rektálne podanie. V prípade potreby rýchleho nástupu analgetického účinku, alebo ak nie je indikované perorálne podanie, sa odporúča podávať metamizol intravenózne alebo intramuskulárne. Maximálna denná dávka metamizolu je 4 000 mg p.o.; 5 000 mg i.v., i.m., odporúčaná jednotlivá dávka 500–1000mg p.o.; 1000–2500 mg i.v., i.m. Analgetický efekt sa do­ staví po 30–60 minútach po podaní a pretrváva 4–6 hodín (6). Metamizol môže spôsobovať poruchy krvi (aplastickú anémiu, agranulocytózu a pancyto­ péniu vrátane fatálnych následkov, leukopéniu a trombocytopéniu) (9). Tieto reakcie sú pravdepo­ dobne imunologického pôvodu amôžu nastať aj vtedy, ak podaniemetamizolu vminulosti nespô­ sobilo pacientovi žiadne komplikácie. K typickým príznakomagranulocytózy patria zápalové sliznico­ vé lézie (napr. v oblasti úst, hrdla, anorekta a genitá­ lií), bolesti hrdla, horúčka (vrátane nečakane pretr­ vávajúcich alebo rekurentných febrilít). Podávanie metamizolu je u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene kontraindikované. V dôsledku agra­ nulocytózy hrozí pacientom zvýšené riziko infek­ cií a krvácavých stavov (10). Podanie metamizolu môže viesť aj k anafylaktickým reakciám, reakciám na koži, bronchospazmoma vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť akútne zhoršenie obličkovej funkcie (11). U starších pacientov sa má metamizol podávať s opatrnosťou, po starostlivom zvážení prínosov a rizík a v redukovaných dávkach, pretože vylučovanie metabolitov metamizolu môže byť predĺžené (7). AUC u starších pacientov môže byť 2- až 3násobné (12). Aj napriek tomu, že metamizol nie je v súčas­ nosti uvedený v zoznamoch liečiv nevhodných na používanie vo vyššom veku, pre niektorých expertov je jeho používanie u starších pacientov diskutabilné, resp. nevhodné (13). Filgrastím Filgrastím je biologický liek – ľudský fak­ tor stimulujúci granulocytové kolónie (G‑CSF), glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňo­ vanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi do 24 hodín, s malým vzostu­ pom počtu monocytov. Nástup účinku filgrastí­ mu sa udáva 1 až 2 dni. Filgrastím sa podáva raz denne buď vo forme subkutánnej injekcie (uprednostňuje sa), alebo po rozriedení v 5% roztoku glukózy vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej aspoň 30 minút. Biologická dostupnosť filgrastímu po subkutánnom podaní dosahuje 60–70 %. Distribučný objem je 150 ml/kg a pol­ čas eliminácie približne 3,5 hodiny. K nežiaducim účinkom filgrastímu patria trombocytopénia, leukocytóza, bolesti hlavy, splenomegália, bo­ lesti kostí a celková muskuloskeletárna bolesť. U starších pacientov sa v klinických skúšaniach nepozorovali rozdiely v bezpečnosti či účinnosti oproti mladším pacientom a neboli stanovené žiadne špeciálne odporúčania na zmenu dáv­ kovania vzhľadom na vek (14). Hlavnou indikáciou na podanie finančne náročnej liečby filgrastímom je skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutro­ pénie u pacientov podstupujúcich cytotoxic­ kú liečbu nádorových ochorení. Používa sa na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania stavov súvisiacich s infekciou u detských i dospelých pacientov so závažnou kongenitálnou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov ≤ 0,5 × 10 9 /l a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze (14, 15). V prvej hodine po podaní spôsobuje filgrastím prechodné zní­ ženie absolútneho počtu neutrofilov, po ktorom však dochádza k významnému vzostupu do 4–5 hodín. Nárast počtu neutrofilov po s.c. podaní filgrastímu v dávke 1–60 μg/kg bol 2–12násobný oproti hodnotám pred liečbou. Počet neutrofi­ lov klesne na normálne hodnoty zvyčajne do dvoch dní po poslednej dávke (15). Diskusia Metamizolom indukované krvné dyskrázie sú síce zriedkavé, no veľmi závažné nežiaduce účinky (17, 18). Vo viacerých krajinách sveta ich výskyt viedol k deregistrácii liekov s obsahom metamizolu. U nás patrí k najčastejšie predpi­ sovaným analgetikám. Metamizol bol v opisovanej kazuistike po­ dávaný pacientke ako súčasť spazmolyticko‑analgetickej infúznej liečby z indikácie abdomi­ nálnych bolestí v dennej dávke 7500mg, ktorá prevyšovala maximálnu odporúčanú dennú dáv­ ku 5000mg. Táto liečba bola začatá už na inom pracovisku niekoľko dní pred prijatím pacientky. Navyše, v predchorobí pacientky je údaj o lieč­ be reumatoidnej artritídy metotrexátom, nie je však jasné, kedy bolo jeho podávanie ukončené. Tab. 1.  Vývoj počtu leukocytov a neutrofilov D0 D1 F+M D2 F+M D3 F+M D4 F D5 F D6 D7 D8 D9 Leukocyty (× 10 9 / l) 0,38 0,42 0,47 0,68 1,06 - 7,88 6,27 - 7,28 Neutrofily (× 10 9 / l) 0,01 0,01 N/A 0,19 0,27 - 5,26 4,0 - 2,76 F = filgrastím; M = metamizol