Klinická farmakologie a farmacie – 3/2018

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(3): 5–10 /  www.klinickafarmakologie.cz 8 EDITORIAL Generické léky: teorie a praxe o rok později rozšířena a doplněna v práci Moeta a kol. (11). Autoři těchto prací se pokusili pomocí mikrodiluční metody stanovení MIC in vitro po­ rovnat účinnost originálního přípravku s řadou generických kopií, vyráběných a používaných v řadě zemí světa, převážně rozvojových. Došli k závěru, že generické kopie mají v průměru horší účinnost než originální přípravek, což také zdůraznili v abstraktu obou prací. Faktem ovšem je, že prokázali pouze to, že některé kopie měly horší účinnost než referenční vzorek originálního přípravku, ovšem současně některé vzorky origi­ nálního přípravku získané z distribuce měly horší účinnost než referenční vzorek k laboratornímu testování a v neposlední řadě také to, že některé generické kopie byly v tomto testu lepší, než některé vzorky originálního přípravku. Výsledek tedy spíše zpochybňuje metodiku hodnocení a také vybízí k zamyšlení nad kvalitou zacháze­ ní s konkrétními přípravky při přepravě a skla­ dování, než že by něco říkal obecně o kvalitě generických léčiv. Ostatně autoři systematické analýzy 37 publikovaných původních prací na toto téma dospěli k nevyhnutelnému závěru, že z publikovaných výsledků nelze vyvodit žádné závěry zpochybňující kvalitu generických kopií antibiotik obecně (12). To ovšem nic nemění na potřebě ověřo­ vání a kontroly kvality generických přípravků nejen při jejich registraci, ale i průběžně v dal­ ších obdobích jejich používání. Z důvodu jisté nedůvěry při zavádění prvních generických kopií karbapenemových antibiotik jsme i my prováděli sérii laboratorních testů in vitro a in vivo, které pochopitelně prokázaly naprostou totožnost vlastností originálního a generických přípravků (13). Nekvalitní generické léčivé přípravky se mo­ hou pochopitelně vyskytnout i u nás, jde však naštěstí o výjimečné případy. Příkladem může být porovnání vybraných kardiologických léků pomocí disolučních studií, publikované v roce 2005 (14). Autoři zjistili nevyhovující vlastnosti tablet jednoho generického přípravku amlodi­ pinu, a naopak významně větší množství uvol­ něné účinné látky u druhého ve srovnání s ori­ ginálním přípravkem. Také u tablet metoprololu s řízeným uvolňováním kinetikou nultého řádu (ZOK) nebyly disoluční profily tablet generického přípravku podobné originálnímu v žádném ze 3 použitých médií. Naopak v případě acebuto­ lolu byl generický přípravek v disolučním testu zcela srovnatelný s originálem, a navíc byl jeho disoluční profil méně ovlivňován změnami pH disolučního média. Lze tedy říci, že případy nekvalitních ge­ nerických přípravků existují, ale jsou v zemích EU, a tedy i u nás, naštěstí naprosto ojedinělé. Jejich výskyt je vždy závažným selháním výrob­ ce, a především regulačních autorit. Pokud ge‑ nerický přípravek nemá srovnatelné vlastnosti s originálním přípravkem, nejedná se o gene‑ rikum a takový přípravek by vůbec neměl být na trhu dostupný. Na druhou stranu se vyskytují i stejně ojedinělé případy nekvalitních originál­ ních léčivých přípravků. V žádném případě se tedy nejedná o selhání konceptu generických léčiv jako takového. Biosimilars V současné farmakoterapii zaujímají stále významnější místo biotechnologicky připravené léky, u nás nepříliš vhodně nazývané „biologic­ kými“ léky. Jedná se o účinné látky oligopepti­ dové až proteinové struktury, které jsou produ­ kovány živými organismy, většinou geneticky modifikovanými buněčnými liniemi. Tuto definici splňuje široká škála léků od nízkomolekulárních heparinů přes humánní inzulin a jeho analoga až po monoklonální protilátky. S postupným vypršením patentové ochrany těchto léků bylo nutné stanovit podmínky pro registraci jejich kopií. Protože zejména z důvodu bezpečnosti se koncept generik nejevil pro takové léky ja­ ko dostatečný, byl vypracován nový koncept tzv. biosimilars. Biosimilars (lépe Biologicky podobné léči­ vé přípravky) jsou definována jako bílkovinové produkty, které jsou vyrobeny pomocí biotech­ nologie nebo z přírodních zdrojů a které jsou prokazatelně dostatečně podobné (sufficiently similar) biologickému léku, který je již schválen regulační agenturou (2). Na rozdíl od gene­ rických kopií musí biosimilars prokázat nejen chemickou shodu s originálem, ale podstupují i série preklinických a klinických testů, jejichž cílem je ověření stejné účinnosti a bezpečnosti, jakou vykazuje originál. Rozdíly mezi generikem a biosimilar shrnuje tabulka 1. Základním principem procesu schvalování biosimilar je stupňovitý přístup. To znamená, že potřeba a rozsah určitého typu hodnocení je určen teprve na základě výsledků předchozího testování. S určitým zjednodušením lze říci, že klíčovou charakteristikou konceptu biosimilár­ ních léčiv je extrapolace indikací. Pokud biosi­ milární léčivý přípravek prokáže dostatečnou podobnost s referenčním přípravkem z hlediska klinické účinnosti a bezpečnosti v jedné indikaci, lze tento výsledek extrapolovat na ostatní indika­ ce referenčního léku. Tento proces ovšem není automatický, ale může být uskutečněn pouze na základě vědecky relevantních argumentů. Je tedy nutné prokázat, že mechanismus účinku a mechanismy vzniku nežádoucích účinků jsou v těchto indikacích stejné, jako u indikace, ve které již byla prokázána podobnost biosimi­ lar a originálu. Při posuzování této otázky se vychází z komplexu preklinických a klinických dat, získaného v celém průběhu hodnocení biosimilárního léku. Nicméně lze říci, že koncept biosimilarity je pouze náročnější variantou konceptu gene­ rických léků, neboť jakkoliv je jejich testování nesrovnatelně náročnější a zahrnuje i preklinické testy a klinické studie, jeho cílem je vždy pouze průkaz podobnosti s originálem, a ne získání zcela nových vědeckých poznatků. Tab. 1.  Porovnání charakteristik generického a biosimilárního léčivého přípravku Generický přípravek Biosimilární přípravek Původ Chemická izolace a syntéza Výroba živými buňkami Složení Stejné kvalitativní a kvantitativní složení léčivých látek jako originál Stejné fyzikální, chemické a biolo­ gické vlastnosti jako originál Léková forma Stejná jako originál Stejná jako originál Shoda s originálním léčivem Chemická shoda a bioekvivalence prokázaná bioekvivalenční studií Podobnost prokázaná preklinický­ mi a klinickými testy Indikace Automaticky pro všechny indika­ ce originálu Extrapolace indikací Registrační dokumentace Zkrácená Průkaz chemické totožnosti a pří­ padně bioekvivalence Kompletní Preklinická a klinická hodnocení Terapeutická zaměnitelnost Ano Ano Generická substituce Ano Nedoporučuje se