Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 12–19 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 13 HLAVNÍ TÉMA Farmakoterapie v graviditě těhotenství proběhlo úspěšně (antifosfolipidový syndrom, nosičství trombofilních mutací apod.). Absolutně tak stoupá počet těhotenství, která jsou z nějakého důvodu více či méně riziková. Tyto všechny faktory se přímo i nepřímo podílejí na potřebě farmakoterapie k zajištění úspěšného průběhu gravidity. Farmakoterapie však nesmí představovat zvýšené riziko pro vývoj plodu „in utero“. Proto platí, a to i do budoucna pro většinu léků, apel být co nejvíce obezřetný a zdrženlivý při jejich podávání v průběhu gravidity. Těhotenství a laktace jsou z hlediska farma‑ koterapie obdobími, kdy je nutné brát v úvahu při volbě léku kromě možného poškození plodu i ohrožení samotného průběhu těhotenství nebo zdraví novorozence. Působení léku je ovlivněno fyziologickými změnami, ke kterým v průběhu těhotenství dochází a ke kterým je nutné brát zřetel při dávkování léků. K nejdůležitějšímzměnámpatří postupné významné zvýšenícirkulujícíhoobjemu krve,výraznézvýšeníprůtokukrveledvinami,vznik utero‑placentárníhooběhuapůsobeníplacentár‑ ních hormonů . Mezi matkou a plodem probíhá obousměrný přenos látek. Pro tento přenos má zásadní významvelký povrchplacentární membrá‑ ny. Látky včetně lékůmohouprocházet placentární bariérou různými transportními mechanismy: pro‑ stou difuzí, facilitovanou difuzí, aktivním transpor‑ tem nebo pomocí pinocytózy. Zásadní pro výběr léku je jeho teratogenní potenciál, toxicita pro vyvíjející se plod a cha‑ rakteristiky, které umožňují jeho průnik pla‑ centární bariérou. Dalšími důležitými faktory jsou expoziční dávka, celková doba podávání léku, poločas účinku, molekulární hmotnost, vazebná schopnost na plazmatické bílkoviny, distribuční objem, rozpustnost v tucích či vo‑ dě, kumulace léku v plodové vodě a potenciál placenty lék z organismu plodu eliminovat . Demokratické změny ve společnosti po roce 1989 umožnily, aby se šířily názory odmítající ově‑ řené vědecky podloženémedicinské postupy, se kterými se ztotožňuje početně omezená, ale ne bezvýznamná skupina občanů. Odmítají očkování svých dětí, propagují alternativní vedení porodu bez přítomnosti lékařů a uchylují se k metodám přírodní medicíny a léčbě pomocí bylin. Zdaleka ne všechny léčivé byliny jsou v těhotenství bez‑ pečné. Řada kroků těchto alternativních aktivistek může ohrozit je samotné a některé aktivity začí‑ nají ohrožovat celou společnost (opětný výskyt některých nemocí, např. spalniček). Setkáváme se s případy, kdy ženy chronicky nemocné své‑ volně vysadí v průběhu těhotenství zavedenou medikaci často ze zbytečné obavy, že farmaka poškodí vyvíjející se plod. Neuvědomují si, že nemoc, která přestane být pod kontrolou, může vážně narušit průběh těhotenství a jeho konečný výsledek. Chronicky nemocné ženy by měly vždy své kroky ohledně plánování těhotenství a léčby před zamýšlenou koncepcí konzultovat se svým ošetřujícím lékařem (23, 24). Zásadním faktorem je časové období těho‑ tenství, ve kterém je lék podáván. Z tohoto hlediska rozdělujeme gestaci na tato důležitá období: „ Preimplantační a implantační období, tj. období trvající přibližně prvních 14 dnů od oplodnění. Zde platí pravidlo „vše nebo nic“. Rýhující se vajíčko, je-li poškozeno, zanikne nebo dokáže dalším dělením lé‑ kové poškození beze zbytku eliminovat. „ Období organogeneze je z hlediska po‑ tencionálního teratogenního působení léků nejcitlivější, a proto vyžaduje nejvyšší opa‑ trnost při volbě podávaných léků. Toto ob‑ dobí začíná 3. a končí 9. gestačním týdnem, ale z bezpečnostních důvodů, pro možnou chybu ve výpočtu gestačního stáří, je lépe je o 2 týdny prodloužit. „ Období fetálního vývoje je z hlediska teratogenního působení léků relativně nejbezpečnější. Léky však mohou v tom‑ to období působit na plod toxicky, a tak může dojít k závažnějšímu i nevratnému poškození funkce některého z orgánů plo‑ du nebo k negativnímu ovlivnění funkce placenty, které může vést k růstové restrik‑ ci plodu (FGR) či potencionálně až k jeho intrauterinní smrti. „ Poslední měsíc gravidity vyžaduje zvlášt‑ ní pozornost. Dlouhodobě působící lé‑ ky mohou působit na novorozence i po porodu. Novorozenec ztratí možnost eliminovat metabolity placentou. Tak se může snadno stát, že snížená detoxifikační schopnost hlavně nezralých jater novoro‑ zence způsobí prodloužené a nežádoucí působení léků. „ Období laktace je posledním obdobím, kdy léky podané matce mohou přecházet do mateřského mléka, a tak ovlivnit i organis‑ mus novorozence (1, 2, 3, 4, 5, 10). Posuzování léků z hlediska jejich bezpečnosti Incidence vrozených vývojových vad se pohy‑ buje v lidské populaci okolo 3 %, a to bez ohledu zda byli novorozenci v průběhu těhotenství vysta‑ veni účinkům nějakého léku nebo ne. To kompli‑ kuje v mnoha případech rozpoznání, zda použitý lékmá nebo nemá zvýšený teratogenní potenciál. Proto byly zřízeny národní i mezinárodní instituce, které shromažďují zprávy omožných nežádoucích účincích léků a na základě těchto informací vydá‑ vají doporučení k jejich použití v průběhu těho‑ tenství. Je známo poměrněmálo léků, u kterých je jednoznačně prokázán teratogenní efekt na lidský zárodek. U velké většiny léků zvýšené teratogenní působení prokázáno nebylo, ale protože není mož‑ né z etickýchdůvodů léky z hlediska teratogenního působení na lidský zárodek testovat, nelze tyto účinky jednoznačně vyloučit. U řady nových léků chybí dostatek informací. Léky jsou z hlediska svého možného půso‑ bení na lidský zárodek kategorizovány. Jedna z celosvětově nejuznávanějších kategorizací lé‑ ků je podle americké organizace FDA (Food and Drug Administration) uvedena v tab. 1. Poslední novelizací prošla v prosinci 2014 (22). Léky s pro‑ kázaným teratogenním účinkem jsou uvedeny v tab. 2. Léky s prokazatelně škodlivým účinkem na plod v období fetálního vývoje uvádí tab. 3. Objevují se stále nové léky a s tím souvisí i po‑ třeba získat aktuální informace o jejich působení v těhotenství (1, 2, 3, 4, 5). V ČR je zřízena terato‑ logická telefonní linka a na internetu jsou do‑ stupné aktuální informace o léčebných prostřed‑ cích na celé řadě serverů (www.reprotox.org, www.depts.washington.edu/terisweb, http:// toxnet.nlm.nih.gov/,www.safefetus.com.). Tab. 1.  Kategorizace léků podle FDA ( novelizace prosinec 2014) Kategorie Účinky na lidský plod A kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození B studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u těhotných nebyly provedeny C prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných D existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být lék podán X riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem