Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 20–23 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 21 HLAVNÍ TÉMA Terapeutické monitorování léčiv v těhotenství Z hlediska pacienta lze takto objektivizovat lékové interakce, adherenci k léčbě, změny farmakokine‑ tiky při chorobných stavech (onemocnění jater a ledvin, srdeční selhání) i změny farmakokinetiky při odlišných fyziologických stavech, jako je stáří, různá období dětského věku, těhotenství a kojení (1). Mateřskou a fetální reakci na léčivo podané v těhotenství ovlivňují dva základní faktory: 1) inter- a intraindividuální změny ve farmakokinetice léčiva v mateřském organismu, týkající se compliance, absorpce, distribuce, metabolismu i exkrece, 2) placento‑fetální jednotka, která ovlivňujemnožství léčiva procházejícího i metabolizovaného placen‑ tou a distribuci i eliminaci léčiva plodem. TDM lze u řady chorob využít k nastavení optimální dávky léčiva u těhotné ženy k zajištění terapeutického efektu s minimalizací nežádoucích účinků. Navíc analýza poměru pupečníkové a mateřské sérové koncentrace při porodu je doporučovanoumeto‑ dou k vyhodnocení transplacentárního přenosu léčiva a je tedy více užitečná ke stanovení fetální expozice aminimalizaci nežádoucích rizik u plodu než znalost dávky léčiva užívaného matkou (2, 3). V případě chronické medikace je doporučová‑ no plánované těhotenství pokud možno v době kompenzace onemocnění se stanovením tzv. „zá‑ kladní“ koncentrace před otěhotněním nebo co nejdříve na začátku těhotenství, která bude sloužit jako referenční (srovnávací) pro porovnání s kon‑ centracemi získanými v průběhu těhotenství. Další měření mohou být prováděna měsíčně, každý druhý měsíc nebo každý trimestr v závislosti na typu léčiva a klinickém stavu pacientky. Jestliže je potřeba v průběhu těhotenství dávku léčiva zvýšit, bývá většinou po porodu snižována, aby nedošlo k předávkování (3). Antibiotika Přibližně jedné ze čtyř těhotných žen bývá předepisováno nějaké antibiotikum (ATB), což v souhrnu tvoří téměř 80 % veškeré preskripce v těhotenství. Vystavení ploduATB bývá spojováno jak s krátkodobými (kongenitální abnormality), tak dlouhodobými (změny střevní mikroflóry, astma, atopická dermatitida) následky u novorozence. Bohužel, pouze asi jen u 10 % těchto léčiv jsou dostupné dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti při užívání v těhotenství. Beta‑laktamy, vankomycin, nitrofurantoin, metronidazol, klinda‑ mycin a fosfomycin jsou obecně považovány za bezpečné a účinné, naopak fluorochinolonům a tetracyklinům je doporučováno se vyhnout. Fyziologické změny v těhotenství vedou ke zvý‑ šení glomerulární filtrace, celkového tělesného objemu i srdečního výdeje. Tímmůže dojít ke změ‑ ně farmakokinetiky ATB s potřebou úpravy dávky nebo monitorování hladin (4). TDM je v obecné populaci rutinně prováděno zejména v případě aminoglykosidových antibiotik amikacinu a gen‑ tamicinu, u vankomycinu a nejnověji také u beta‑laktamových antibiotik. Aminoglykosidy se vyznačují koncentračně‑dependentním baktericidním účinkem a dlou‑ hým post‑antibiotickým efektem. Jejich účinnost a nežádoucí účinky (nefro- a ototoxicita) vyka‑ zují těsný vztah k dosažené sérové koncentraci, a proto má TDM klíčovou úlohu v optimalizaci jejich dávkování aminimalizaci toxicity (5). O pou‑ žití aminoglykosidů v těhotenství jsou dostupné pouze omezené údaje. Dle informací od výrobců lze amikacin i gentamicin podat těhotné ženě, pouze pokud je to nezbytně nutné a současně není doporučována aplikace v jedné denní dávce (6). Práce autorů Martingano a spol. však proká‑ zala, že v případě chorioamnionitidy při porodu je podávání gentamicinu v jedné denní dávce spojeno s lepšímvýsledkem léčby a nižším rizikem poporodní endometritidy ve srovnání s tradičním dávkováním v 8hodinovém intervalu (7). Vankomycin je baktericidní ATB s úzkým te‑ rapeutickým rozmezím. Příliš nízká dávka je ne‑ účinná a zvyšuje riziko vzniku rezistence, naopak příliš vysoká dávka může vést k nefro- a/nebo ototoxicitě. Jako nejvhodnější ukazatel účinnosti je zde uváděnpoměr AUC 24 (plocha pod křivkou za 24 hodin) aminimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. AUC 24 /MIC ≥ 400. V běžné klinické praxi se však jako náhrada používá jednodušší stanovení údolní koncentrace vankomycinu, přičemž široká intra- a interindividuální variabilita jeho farmakokinetiky dokazuje potřebu TDM u každého jednotlivého pacienta (8). S podáváním vankomycinu během těhotenství dosud nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti a dle doporučení výrobců se může podávat pouze pokud je jednoznačně indikován a po pečlivém zvážení očekávaného prospěchu a možného rizika (6). Jednou z možností je che‑ moprofylaxe při porodu u pacientek, u nichž byl Tab. 1.  Korelacemezi porodní hmotností/porodní délkou a denní dávkou, dávkou vztaženou na kg tělesné hmotnosti, mateřskou koncentrací a pupečníkovou koncentrací kyseliny valproové; * = korelační koeficient, ns = nesignifikantní (13) dávka (mg) dávka/kg (mg/kg) mateřská koncentrace (monoterapie) pupečníková koncentrace (monoterapie) mateřská koncentrace (mono + polyterapie) pupečníková koncentrace (mono + polyterapie) porodní hmotnost ns ns ns ns p = 0,0081 -0,3602* p = 0,0447 -0,2770* porodní délka ns ns p = 0,0032 -0,5123* p = 0,0290 -0,3925* p = 0,0016 -0,4345* p = 0,0114 -0,3550* 40 42 44 46 48 50 52 54 56 0 10 20 30 40 50 60 70 mateřská koncentrace kyseliny valproové v mono- a polyterapii (mg/l) 0 10 4 4 46 48 50 52 54 56 20 30 mateřská koncentrace kyseliny valproové v mono- a polyterapii (mg/l) porodní délka (cm) 40 50 60 70 Graf 1.  Vztah mezi porodní délkou a mateřskou koncentrací kyseliny valproové v mono- a polyterapii; p = 0,0016, korelační koeficient = -0,4345 (13)