Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 20–23 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 23 HLAVNÍ TÉMA Terapeutické monitorování léčiv v těhotenství převáží nad rizikem. V těchto zvláštních přípa‑ dech je třeba velmi pečlivě zvážit potenciální přínos terapie (6). Jedná se zejména o léčbu tachyarytmie těhotné ženy a také vyvíjejícího se plodu, kde je možno aplikovat amiodaron buď transplacentárně (kdy lék užívá matka), nebo intrauterinně (zejména v případě feta‑ ního hydropsu) s aplikací injekce amiodaronu intraperitoneálně nebo do intra-amniotického prostoru. Ve velmi vzácných případech se mo‑ hou objevit mateřská a fetální tachyarytmie současně, zde byla úspěšná transplacentární léčba amiodaronem již také popsána (17, 18). Digoxin je indikován k léčbě chronického srdečního selhání a/nebo fibrilace síní s rychlou odpovědí komor (6). U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ACE inhibitory a diuretiky bylo zjištěno, že digoxin oproti dří‑ ve doporučovanému terapeutickému rozmezí 0,8–2,0 µg/l snižuje mortalitu a nutnost hos‑ pitalizace v koncentracích nižších, a to 0,5–0,9 µg/l (19). U těhotných žen bylo prokázáno, že hladiny digoxinu dosahují v séru novorozence podobných hodnot jako v séru matky, čehož se využívá k transplacentární léčbě jak supraven‑ trikulárních, tak atriálních tachyarytmií plodu. Cílová koncentrace v séru matky by zde mě‑ la být vyšší (2,0–2,5 µg/l) s kontrolou známek případné mateřské a fetální toxicity. V případě hydropsu plodu je možná také přímá fetální intramuskulární aplikace digoxinu (17). Příklad využití TDM při dg. supraventrikulární tachykar‑ die plodu léčené digoxinem užívaným matkou je znázorněn v grafu 2. Antiastmatika Nadměrná, resp. neadekvátní léčba bronchi‑ álního astmatu během těhotenství zvyšuje riziko nežádoucích účinků umatky a zvláště pak u plodu. V praxi nicméně převažují rizika z nedostatečné léčby, což může vést nejen k ohrožení matky, ale i plodu, a to předevšímnásledky hypoxemie. Platí zásada, že špatná kontrola astmatu představuje pro matku i plod větší riziko než případné nežá‑ doucí účinky obvyklé protiastmatické medikace. Farmakoterapie se v zásadě neliší od léčby astmatu mimo těhotenství, preferovány jsou budesonid ze skupiny inhalačních kortikosteroidů, nedokromil amontelukast z ostatních kontrolujících léků, ipra‑ tropiumz úlevových léků a omalizumab u těžkého refrakterního astmatu. V případě léčby teofyliny je nutné monitorovat každý trimestr sérovou kon‑ centraci, která by se měla pohybovat v rozmezí 5–12mg/l (20). Imunosupresiva Pokračování v imunosupresivní terapii je v průběhu těhotenství potřebné u žen po orgá‑ nové transplantaci nebo trpících autoimunitní chorobou. Zásadní je zde nejen plánované tě‑ hotenství v době kompenzace onemocnění, ale také výběr vhodného léčiva k zajištění prevence komplikací u matky a současně minimalizaci rizika u plodu. Některá imunosupresiva jsou te‑ ratogenní a měla by být zaměněna ještě před otěhotněním (např. mykofenolát), zatímco jiná vyžadují pravidelné monitorování koncentrací jak v průběhu těhotenství, tak v brzkém popo‑ rodním období, což jsou zejména kalcineurinové inhibitory takrolimus a cyklosporin A. U těchto dvou imunosupresiv byla jako u většiny ostat‑ ních léčiv prokázána změna farmakokinetiky během těhotenství a doporučeno zvýšení dávky tak, aby byla dosažena bezpečná a stabilní údol‑ ní koncentrace v séru matky (21). Závěr Terapeutické monitorování je vhodné ze‑ jména u léčiv, u nichž byl prokázán užší vztah mezi farmakologickým efektem a jeho koncen‑ trací v organismu než s dávkou. Výsledkem této metody je nastavení dávky léčiva tak, aby byl dosažen optimální klinický účinek se součas‑ nou minimalizací výskytu nežádoucích účinků, a to včetně těhotenství, tzn. období charakte‑ rizované nestabilní a neprediktabilní změnou farmakokinetiky mnoha léčiv. V případě sou‑ časného stanovení mateřské a pupečníkové sérové koncentrace při porodu lze TDM využít také jako marker fetální expozice léčivu užíva‑ nému matkou. V případě chronické medikace je doporučováno plánované těhotenství pokud možno v době kompenzace onemocnění se stanovením tzv. „základní“ koncentrace před otěhotněním nebo co nejdříve na začátku tě‑ hotenství, která bude sloužit jako referenční pro porovnání s koncentracemi získanými v průběhu těhotenství. Další měření mohou být prováděna měsíčně, každý druhý měsíc nebo každý trimestr v závislosti na typu léčiva a klinickém stavu paci‑ entky. Jestliže je potřeba v průběhu těhotenství dávku léčiva zvýšit, bývá většinou po porodu snižována, aby nedošlo k předávkování. LITERATURA 1. Grundmann M, Kacířová I. Význam TDM, fenotypizace a genotypizace pro správné dávkování léčiv. Čas Lék čes 2010; 149: 482–487. 2. Pennell PB, Hovinga CA. Antiepileptic drug therapy in preg‑ nancy I: gestation‑induced effects on AED pharmacokinetics. Int Rev Neurobiol 2008; 83: 227–240. 3. Westin AA, Reimers A, Spigset O. Should pregnant women receive lower or higher medication doses? Tidsskr Nor Lae‑ geforen 2018 Oct 30; 138(17). 4. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, Mc‑ Laughli, M.A. Review of Antibiotic Use in Pregnancy. Pharma‑ cotherapy 2015 Nov; 35(11): 1052–1062. 5. Kacířová I, Grundmann M. Terapeutické monitorování ami‑ kacinu a gentamicinu v rutinní klinické praxi. Vnitř Lék 2015; 61(1): 33–41. 6. SÚKL [online] [cit. 4. 6. 2019]. Dostupné z: http://www.sukl. cz/modules/medication/search.php 7. MartinganoD,RensonA,RogoffS,etal.Dailygentamicinusing idealbodyweightdemonstrates lowerriskofpostpartumendo‑ metritisand increasedchanceofsuccessfuloutcomecompared with traditional 8-hour dosing for the treatment of intrapartum chorioamnionitis.JMaternFetalNeonatalMed2018Apr;12:1–5. 8. Kacirova I, GrundmannM. Terapeutickémonitorování vanko‑ mycinu v rutinní klinické praxi. Vnitř Lék 2014; 60(10): 846–851. 9. Towers CV, Weitz B. Transplacental passage of vancomy‑ cin. J Matern Fetal Neonatal Med 2018 Apr; 31(8): 1021–1024. 10. Abdul‑Aziz MH, Lipman J, Roberts JA. Identifying „at‑risk“ patients for sub‑optimal beta‑lactam exposure in critically ill patients with severe infections. Crit Care 2017 Nov 21; 21(1): 283. 11. Kacířová I, Grundmann M. Terapeutické monitorování hla‑ din antiepileptik II. - „nová“ antiepileptika, speciální skupiny pacientů. Klin Farmakol Farm 2016; 30(2): 16–22. 12. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic drug moni‑ toring of antiepileptic drugs in epilepsy: A 2018 update. Ther Drug Monit 2018 Oct; 40(5): 526–548. 13. Kacirova I, Grundmann M, Brozmanova H. Serum levels of valproic acid during delivery inmothers and in umbilical cord - correlation with birth length and weight. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2015; 159(4): 569–575. 14. Kacířová I, Grundmann M, Uřinovská R. Obecné zásady terapeutického monitorování hladin psychofarmak. Klin Far‑ makol Farm 2012; 26(3): 131–134. 15. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsy‑ chopharmacology: Update2017. Pharmacopsychiatry 2018 Jan; 51(1–2): 9–62. 16. Hrudikova Vyskocilova E, Grundmann M, Duricova J, Kacirova I. Therapeutic monitoring of amiodarone: phar‑ macokinetics and evaluation of the relationship between effect and dose/concentration. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017 Jun; 161(2): 134–143. 17. Gabarin N, Jaeggi ET, Spears DA, Sermer M, Silversides CK, Bhagra CJ. Concurrent maternal and fetal tachyarrhythmia in pregnancy. Obstet Med 2017 Dec; 10(4): 195–197. 18. Lin PH, Wu HH, Tsai HD, Hsieh CT. Successful treatment of atrial flutter by repeated intraperitoneal and intra‑amniotic injections of amiodarone in fetus with hydrops. Taiwan J Ob‑ stet Gynecol 2016 Jun; 55(3): 434–436. 19. Grundmann M, Kacířová I. Personalizovaná farmakotera‑ pie digoxinem. Vnitř Lék. 2015; 61(5): 406–409. 20. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený po‑ stup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Semi‑ ly: GEUM; 2015. 21. Webster P, Lightstone L, McKay DB, Josephson MA. Preg‑ nancy in chronic kidney disease and kidney transplantation. Kidney Int 2017 May; 91(5): 1047–1056.