Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 35–38 /  www.klinickafarmakologie.cz 36 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v nefrologii aktivaci způsobují vazokonstrikci v cévách. V nad­ ledvinách se stimuluje produkce a uvolňování hormonu aldosteronu a tím dochází k retenci sodíku a vody v těle. V ledvinách angiotenzin II zvyšuje reabsorbci sodíku i mechanismem na aldosteronu nezávislým. Všechny tyto pochody způsobují zýšení krevního tlaku. Dále existují receptory pro angiotenzin II typu 2, které stimulují spíše opačné děje a tlak snižují. U dospělých se však vyskytují v dalekomenší míře a uplatňují se spíše ve fetálním vývoji. ACE se podílí i na dalších reakcích v RAS (obr. 1.). Fyziologicky důležitá je degradace angioten‑ zinu 1-7. Tato molekula působí přes vlastní MAS receptor a způsobuje vazodilataci a tím snížení krevního tlaku. Dále ACE štěpí kalikrein a bra‑ dykinin, které nejsou součástí RAS, ale působí vazodilatačně a snižují tedy tlak. Kromě systémového renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému se jeho jednotlivé součásti dají prokázat i lokálně v mnoha tkáních: mozku, srdci, cévách, ledvinách, tukové tkáni, pan‑ kreatu, játrech, reprodukčních orgánech, placentě, lymfatické tkáni a oku, v poslední době se mluví i o kostním metabolismu. Ve tkáních se pravdě‑ podobně jako první krok neuplatňuje renin, ale jiné enzymy. Naproti tomu ACE je v tkáních široce exprimován, ať už ve vaskulárním endotelu nebo jiných buňkách, jako je proximální tubulus, srdce, plíce, tenké a tlusté střevo, mozek, aktivovanémak‑ rofágy a T-lymfocyty. Rozebírat účinky lokálního RAS přesahuje účel tohoto článku. Z experimen‑ tů je však jasné, že tento lokální systém se podílí na rozvoji škodlivých účinků vysokého tlaku, ze‑ jména v kardiovaskulárním systému a ledvinách. Systémová aktivita RAS a lokální produkce nemusí být v korelaci. Některá onemocnění ledvin, napří‑ klad diabetická nefropatie, mají často sníženou plazmatickou reninovou aktivitu, ale lokální RAS je aktivovaný. Podrobnější poučení o lokálním i systé‑ movém RAS lze najít v nejrůznějších přehledech, např. Nehme a kol. (3). Angiotenzin konvertující enzym se tedy účastní mnoha dějů, které mají za následek zvý‑ šení krevního tlaku. Tyto děje se neomezují jen na produkci angiotenzinu II a dokonce ne jenom na RAS. Snížení aktivity ACE je velmi efektivní v léčbě hypertenze. Ledviny a hypertenze Přestože hypertenze je primárně kardiovas‑ kulární onemocnění, ledviny jsou u hypertoniků v centru dění. Normálně fungující ledviny používají účinnou autoregulaci, proto se ve velkém rozsahu systémového arteriálního tlaku udržuje průtok krve ledvinou, glomerulární tlak a tím i glomeru‑ lární filtrace na konstantní úrovni. Autoregulační mechanismy mohou být však nedostačující ge‑ neticky, například u populace afrického původu nebo některých jedinců jiných ras. Chronické onemocnění ledvin je také více či méně spoje‑ no s narušením normálních regulačních mecha‑ nismů. Vysoký systémový tlak se pak přenáší do glomerulů a způsobuje jejich přetížení a postupný zánik. Pokud není přítomna jiná renální patologie, označuje se onemocnění jako hypertenzní nemoc ledvin nebo vaskulární nefroskleróza. Uprimárních onemocnění ledvin jiného původu pak neléčená hypertenze zrychluje zánik renální funkce a postup k terminálnímu selhání ledvin. Ledviny ovšemmohou hypertenzi také způ‑ sobit – sekundární hypertenze z důvodu one‑ mocnění ledvin je dlouho známá. Nejjednodušší vysvětlení má hypertenze u pokročilého renální‑ ho selhávání, kdy ledviny nedokáží dostatečně vylučovat sodík a vodu, což zvyšuje krevní tlak. To však není jediný mechanismus. I pacienti, kteří mají dosud zcela normální glomerulární filtraci, Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II (1-8) Angiotenzin (1-7) Angiotenzin (1-9) Angiotenzin (1-5) Angiotenzin (1-12) Kalikreinkináza cathepsiny Chymáza 1 Renin cathepsiny ACE2 Cathepsin A Karboxypeptidáza A ACE2 PREP PREP, THOP, MME, NLN ACE Chymáza 1 Cathepsin G ACE ACE2 MME ACE MASR AT1R AT2R Obr. 1.  Zjednodušené schéma renin-angiotenzin-aldosteronového systému (částečně podle (14)) ACE – angiotenzin konvertující enzym, AT1R – receptor pro angiotenzin II typ 1, ACE2 – angiotenzin konvertující enzym typ 2, AT2R – receptor pro angiotenzin II typ 2, MASR – MAS receptor pro angiotenzin (1-7), MME – membránová metaloendopeptidáza, NLN – neurolysin, PREP – prolylendopeptidáza, THOP1 – thi- metoligopeptidáza 1