Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 35–38 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 37 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v nefrologii mají často sekundární hypertenzi. Na ní se podílí právě zvýšená produkce reninu a tím aktivace RAS. Kromě humorální cesty ledviny zvyšují tlak i aktivací aferentní sympatické signalizace do CNS. Neléčený nebo nedostatečně léčený krevní tlak a/nebo onemocnění ledvin vedou tedy k blud‑ nému kruhu zvyšování tlaku a zhoršování renální funkce. Tento kruh končí selháním ledvin nebo kardiovaskulární katastrofou, jako jemozková cév‑ ní příhoda, infarkt myokardu nebo srdeční selhání. Použití ACE inhibitorů v nefrologii ACE inhibitory se v nefrologii používají ze‑ jména k léčbě hypertenze. Normalizace krevního tlaku je nutnou podmínkou ke zpomalení pokle‑ su glomerulární filtrace a oddálení selhání ledvin u pacientů s nefrologickými chorobami. Dříve panoval názor, že ACE inhibitory mají v tomto směru lepší účinek než jiná antihypertenziva (4). Ukazuje se ale, že to platí pro případy, kdy krevní tlak není snížen zcela do normy. Tam, kde je léčbou dosaženo normálního tlaku, není velký rozdíl mezi účinkem ACEI a jiných léků. Další indikací u nefrologických pacientů je snížení proteinurie, pokud základní onemocnění nereaguje na kauzální léčbu nebo není léčitelné. Je prokázáno, že vyšší proteinurie je spojena s horší re‑ nální prognózou bez ohledu na příčinu. Její snížení je tedy žádoucí i tam, kde ACEI nezasahují kauzálně do mechanismu renálního postižení. K albumi‑ nurii dochází v důsledku filtrace přes membránu glomerulárních kapilár. Normální glomerulární kapiláry jsou pro bílkoviny prakticky nepropust‑ né. K proteinurii tedy dochází ze dvou důvodů: 1) glomerulární kapilára je poškozená patologickým procesema propouští více bílkovin. 2) glomerulární tlak je vysoký a přes membránu se dostane více bílkovin čistě v důsledku hemodynamických změn a zvýšené filtrace. Jinde v těle je kapilára strukturou začínající v arteriole a končící ve venule, s výrazně roz‑ dílným hydrostatickým tlakem na začátku a na konci kapiláry. Glomerulární kapiláry se však nacházejí mezi dvěma arteriolami – aferentní a eferentní. Jejich tonus může tedy regulovat glomerulární tlak. Dilatace aferentní arterioly a/ nebo konstrikce eferentní arterioly glomerulární tlak zvyšují. Konstrikce aferentní arterioly a/nebo dilatace eferentní ho snižují. ACE inhibitor tedy vazodilatací eferentní arterioly může výrazně snížit glomerulární tlak a tím proteinurii. Bohužel tento poznatek vedl k tomu, že se snížení proteinurie začalo používat v klinických studiích jako pozitivní výsledek. V dnešní době je řazený do tzv. náhradních markerů a nemůže být brán jako parametr zlepšení osudu pacientů. Dříve se doporučovalo podávat ACE inhibi‑ tor nejenom v léčbě, ale i preventivně všem dia‑ betikům, včetně těch, kteří netrpí ani hypertenzí, ani diabetickou nefropatií, tedy mají normální glomerulární filtraci a nemají albuminurii. Zde se ukazuje, jak na podkladě stejných dat mohou vznikat různé komentáře. Triestley v klinicky ori‑ entovaných otázkách a odpovědích uzavírá, že ACE inhibitory snižují riziko nefropatie u těchto nemocných, zatímco ARB nikoliv (5). Jediná cito‑ vaná práce k tomuto článku je však v závěru mé‑ ně razantní a říká, že pro ARB je potřeba dalších studií (6). V dnešní době však ani jedna skupina není preventivně indikována (7). ACE inhibitory jsou léky relativně nové, první z této skupiny captopril seobjevil v roce1981. Přesto již stihly způsobit revoluci v nefrologii. V mnoha studiích i v reálnémživotěvýrazně zlepšilyprognózu pacientů. Není prostor citovat všechny studie, po‑ měrnědobře je shrnujenapříkladvúvodu zmíněná práce Messerliho a kol. (1). Zejména u diabetické nefropatie byl efekt vynikající, což bylo vykládáno tím, žeACE inhibitory způsobují v ledvináchprimár‑ nědilataci eferentní arterioly a tímsnižují glomerulár‑ ní tlak. Glomerulární hyperfiltrace je jednímz iniciál‑ níchprojevůpoškození ledvinpřicukrovce.Nedávná práce provedená u kanadských diabetiků 1. typu však překvapivě zjistila větší vazokonstrikci aferent‑ ní než eferentní arterioly u pacientů s diabetickou nefropatií, i než u kontrol nebopacientů s diabetem bez nefropatie (8). Protožepacienti s diabetemmají aktivovaný RAS intrarenální, je pravděpodobné, že účinky ACE inhibitorů se nedají vysvětlovat pouze mechanicky vlivemnahemodynamicképarametry. ACE inhibitory nedokáží zcela potlačit tvorbu angiotenzinu II, protože k jeho syntéze dochází i pomocí jiných enzymů (obr. 1.). Nabízela se tedy kombinace ACEI a ARB jako vhodný prostředek k většímu snížení účinků angiotenzinu II v orga‑ nismu. U zvířat tato kombinace funguje dobře, u některých modelů hypertenze je to dokonce základní standardní léčba, se kterou se ostatní porovnávají. V humánní medicíně tento postup prošel několika stadii. Nejdříve byl na základě empirické úvahy doporučován. Výsledky ran‑ domizovaných studií však prokázaly vyšší riziko komplikací, zejména renálního selhání a hyper‑ kalemie. Podávání však nebylo kontraindikováno v případě, že nebylo možno jiným způsobem kompenzovat krevní tlak, pacient byl pečlivě sle‑ dován a léčbu toleroval. Nyní je v doporučeních tento postup označen přímo jako škodlivý a nemá se tedy používat. Rozdílný účinek u zvířat a u lidí není jednoduše vysvětlitelný a brání extrapolaci experimentů do humánní medicíny (9). Stejný osudměla kombinace s přímým inhibi‑ torem reninu aliskirenem. Ten byl nakonec z naše‑ ho trhu stažen, dostupný je v Americe a některých evropských zemích. Jediná fungující kombinace je kombinace ACEI a antagonistů aldosteronu, která se dále používá. I při pokračujícímpodávání ACEI nebo ARB se po čase hladina aldosteronu vrací k normálním nebo i vysokým hodnotám a přetrvává tedy retence sodíku a vody. Tento stav se označuje jako aldosteronový průlom. Podání antagonisty má tedy smysl jak z klinického, tak patofyziologického hlediska. U pacientů s renální insuficiencí je však tato kombinace obávaná pro riziko hyperkalemie. Riziko je zhruba 2–3× vyšší než u pacientů na placebu nebo pouze ACEI/ARB (10). Průměrné zvýšení hodnoty draslíku u sledované populace je však minimální. Protože většina nemocných užívá i ně‑ které další diuretikum, dá se hyperkalemii většinou úspěšně vyhnout. Další možností je léčba acidózy, pokud je u pacienta přítomna. Po její korekci se často koncentrace kalia vrátí k normě nebo ales‑ poň podstatně sníží. Přesto existují nemocní, kteří z tohoto důvodu nemohou léčbu ACEI dostávat. Nežádoucí účinky terapie ACE inhibitory Rozebírat všechny nežádoucí účinky ACE inhi‑ bitorů není namístě, lze se o nich dočíst v každém příbalovém letáku. Proto se zmíním jen o někte‑ rých situacích specifickýchpropacienty s onemoc‑ něním ledvin. Hyperkalemie již byla komentována, i kdyžmedikace samotnýmACE inhibitoremnebý‑ vá obvykle z tohoto hlediska příliš riziková. Často pozorovanou komplikací je pokles glomerulární filtrace po nasazení ACE inhibitorů. Klinicky významné zhoršení funkce, až renální selhání, je popisováno u oboustranné stenózy renálních tepen. Zvýšení kreatininu a/nebo po‑ kles glomerulární filtrace je však často pozoro‑ vaný i u pacientů s průchodnými tepnami. Při nedostatečné renální autoregulaci je jakékoliv snížení systémového tlaku provázeno poklesem glomerulární filtrace, bez ohledu na to, jakým