Klinická farmakologie a farmacie – 4/2019

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2019; 33(4): 39–41 /  www.klinickafarmakologie.cz 40 KAZUSTIKA Prodloužení infuze oxacilinuu pacienta se stafylokokovou bakteriemií účinnost a velmi dobrou snášenlivost. Při clearance oxacilinu 279ml/min/1,73m 2 a distribučním ob‑ jemu 13 L/1,73m 2 a vazbě na albumin 94,2 % (1), dosáhneme dávkováním2gpo 4 hodináchpři MIC 0,5mg/l poměru času volné frakce v krvi nadMIC (T > MIC) odhadem 56 % (výpočtem při použití zjednodušeného 1kompartmentového modelu, kinetikou 1. řádu pro jednu bolusovou dávku). To je hodnota spojována s terapeutickýmúspěchem u penicilinů (T > MIC 50–60 %) (2). Pokud však máme pacienta se stálým zdrojem infekce a osla‑ benou imunitou, může být tímto dávkováním obtížné dosáhnout sterilních hemokultur, resp. terapeutických cílů. Někteří autoři stanovují cílové hladiny až na 4×MIC na konci dávkového intervalu (3). Takového cíle nelze za obvyklých okolností dosáhnout konvenčním – intermitentním dáv‑ kováním. Ačkoli prodloužením infuze dosáhneme rychleji léčby bakteriemie, primárních cílů léčby infekce – jako je snížení mortality nebo zkráce‑ ní doby hospitalizace, nemusí být dosaženo (4). Není tak dostatek klinických dat pro změny v kli‑ nických doporučeních a preferenci kontinuální infuze. Intermitentní podání je v doporučeních odborných společností u MSSA endokarditidy, infekcí protézových kostníchnáhrad a také jej uvádí výrobce (Prostaphlin © ). Podání kontinuálních infuzí je tedy off‑label a měl by o takovém postupu být informován pacient. Kazuistika 61letý výrazně polymorbidní pacient s chronickým selháním ledvin na podkladě dia‑ betické nefropatie, se zavedeným permanent‑ ním dialyzačním katetrem (PermCath) byl přijat na interní oddělení pro septický stav. Byla zahájena parenterální hydratace, empiricky byl vstupně po‑ dán cefotaxim v redukované dávce s ohledemna renální dysfunkci. V hemokulturách (odebraných 1. den hospitalizace) byla prokázána přítomnost MSSA (MIC oxacilinu byla stanovena na 0,25mg/L), který byl prokázán i vmoči. Při průkazu levostranné hydronefrózy byla založena punkční nefrostomie, s odtokem hnisu. Při znalosti původce septické‑ ho stavu bylo změněno antibiotikum na oxacilin v dávce 2 g à 4 hodiny, v infuzi podávané 15minut (den 3). Dále pak byl při znalosti infekčního agens odstraněn PermCath (jako nejpravděpodobnější zdroj infekce z hrotu skutečně MSSA izolován), dialýzy byly nadále prováděny přes nově zavedený dočasný dialyzační katetr. V rámci došetřování možné diseminace infekce byla diagnostikována septická artri‑ tida levého sternoklavikulárního skloubení a nalezen trombus v pravé síni (kde byl dříve zaveden hrot PermCathu) se septickými em‑ boly v plicích bilaterálně. Echokardiograficky nebyly popsány známky postižení chlopní, při intrakardiálním trombu byla zahájena antikoa‑ gulační terapie. 7. den hospitalizace byl proveden odběr kontrolních hemokultur, ve kterých byl nadále izolován MSSA. Na kontrolním CT byla popsána progrese kolekce tekutiny kolem levého sterno‑ klavikulárního skloubení, trombus v pravé síni na CT již nebyl patrný. Vzhledem k tomu, že z hemo‑ kultur (odebraných v den 10) byl opět izolován dobře citlivý MSSA (MIC oxacilinu 0,125mg/l), byly od 15. dne prodlouženy délky podávaných infuzí oxacilinu na 3 hodiny (2 g na 3 hodiny, à 4 hodiny). V dalších laboratorních odběrech byl zazna‑ menán postupný pokles hladin markerů záně‑ tu a vzestup hladiny albuminu. 18. den již byly odebrané hemokultury sterilní, klinický stav pa‑ cienta se stabilizoval. Po překladu na standardní oddělení, kde bylo podání infuze antibiotika zkráceno na 15 minut, opět začala mírně narůs‑ tat sérová hodnota CRP, a proto bylo podávání opět prodlouženo na 3 hodiny. Dále probíhaly intermitentní hemodialýzy, rehabilitace, klinicky došlo k ústupu známek artritidy a subjektivně se pacient cítil lépe. Oxacilin byl podáván celkem po dobu 8 týd‑ nů. Jednalo se primárně o katetrovou infekci, která vedla sekundárně k hematogenní disemi‑ naci zlatého stafylokoka – do kloubu, močového traktu a plic. V dalších měsících byl pak stav pacienta nadále vážný, vzhledem k imunosupresi byl komplikován dalšími infekcemi, po eradikaci oxacilinem však v žádném dalším kultivačním nálezu již zlatý stafylokok nebyl prokázán. Diskuse V případě popisovaného pacienta byly opa‑ kované nálezy infikovaných hemokultur dobře citlivým MSSA spíše překvapivé vzhledem k re‑ nálnímu selhání. U pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin je clearance oxacilinu snížena asi o polovinu (159ml/min/1,73m 2 ) (5). Při MIC oxacilinu 0,25mg/l bychom tedy měli dosaho‑ vat relativně uspokojivých farmakokinetických parametrů (T > MIC > 100 %). Zvýšená expozice k antibiotiku, kumulace metabolitů eliminova‑ ných močí s obavou o bezpečnost terapie, pak může být řádnýmargumentempro redukci dávky (6, 7). Při hypoalbuminemii je dále zvětšen zdán‑ livý distribuční objem (Vd) pacienta, současně bychom tedy mohli očekávat prodloužení T1/2 oxacilinu v krvi, a tedy ještě delší dobu T > MIC (T1/2 je nepřímo úměrný Vd při konstatní clearan‑ ce). Pro vysvětlení tohoto paradoxu navrhujeme následující, nikoli však novou hypotézu (3): 1. Snížená renální eliminace je zastoupená non‑renální clearance, především eliminací žlučí, jak potvrzuje ve své práci také Nesseler a kol. (3), který našel sice signifikantní, ale pouze slabou korelaci mezi clearance kreatininu a koncen‑ trací volného oxacilinu, která navíc může být variabilní (5). 2. Snížené množství albuminu, případně možné vytěsnění z vazby na bílkovinu meta‑ bolity oxacilinu při renálním selhání, vede ke zvýšení volné frakce (3), což by mohlo vést ke zvýšené non‑renální clearance a eliminaci vlivu zvýšení Vd na T1/2. Rizika prodloužené infuze: Mezi kritéria urču‑ jícími délku podávání antibiotika patří také ná‑ lez sterilních hemokultur. Prodloužením infuze můžeme dosáhnout časnějšího nálezu sterilních hemokultur. Je tak potřeba vzít na vědomí, že toto kritériumpro délku podávání může být nespolehli‑ vé. Rizikemby takémohla být změna koncentrace antibiotika v cílové tkáni, či zvýšení účinnost anti‑ biotika (zvýšení T > MIC) v místech, kde je jeho účinek nežádoucí. U některých antibiotik může jít např. o vliv na přirozenou mikroflóru a poten‑ ciální oslabení imunity. Výhodou je, že oxacilin nemá účinnost na gram‑negativní bakterie, střevní mikroflóru (E. coli) a je tak zřídka příčinou pseudo‑ membranózní kolitidy. Stabilita oxacilinu v infuzi je stanovena výrob‑ cem na 6 hodin. Jako vhodná a méně pracná tak může být kontinuální 6hodinová infuze, případně při ověření stability léčiva infuze 24hodinová. Práce na ověření stability léčiva, klinické studie a moni‑ torování lékových hladin by mohlo dále objasnit roli prodloužené/kontinuální infuze v klinické praxi. Závěr Prodloužení infuze oxacilinu je zajímavou alternativou ke standardnímu dávkování či kon‑ tinuální infuzi. Prodloužení infuze vede k rych‑ lejšímu dosažení sterilních hemokultur se zatím nepotvrzeným klinickým užitkem.