Klinická farmakologie a farmacie – 1/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(1): 19–22 /  www.klinickafarmakologie.cz 20 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Alogenní transplantace hemopoetických buněk z pohledu farmakoterapie ňují provedení transplantace i u starších a ko‑ morbidních či předléčených pacientů. Na druhé straně u mnohých onemocnění je významně snížený antileukemický efekt přípravného režimu. V zásadě může být přípravný režim nejčas‑ těji tvořen cytostatiky, celotělovým ozářením a monoklonálními protilátkami. Celotělové ozáření (TBI – Total Body Irradiation) Běžná dávka aplikovaná u celotělového ozá‑ ření je 12 Gy. Aplikuje se frakcionovaně a to ještě v průběhu 3–4 dnů. Zahrnuje jak antileukemický, tak imunosupresivní potenciál. Zkoušené vyšší dávkymají sice lepší antileukemický efekt, ale jsou již spojeny s významnou toxicitou. Studie pro‑ váděné v posledních letech ukazují, že u akutní myeloidní leukémie v efektivitě jsou režimy s TBI srovnatelné s čistě chemoterapeutickými. U akut‑ ní lymfoblastové leukémie (ALL) se jedná o první volbu. Kombinuje se obvykle s cyklofosfamidem, eventuálně antithymocytárním globulinem. Základní chemoterapeutické myeloablativní režimy Bu/Cy: základní režim s busulfanem, při užití perorálního busulfanu 4 dny po sobě 4× denně 1mg/ kg, tedy kumulativně 16 g/kg, u intravenóz‑ ního, kterému se v současné době dává přednost, je jednotlivá dávka zredukována na 0,8mg/kg. Cyklofosfamid se standardně dávkuje 2 dny po 60mg/kg. Vzhledemk toxicitě tohoto režimu bývá často cyklofosfamidnahrazován fludarabinem. Ten je pak dávkován 2× 25mg/m 2 až 5× 30mg/m 2 . V rámci potenciace antileukemického efektu a re‑ dukce toxicity je snaha do přípravných režimů zařazovat i nové léky, jako je například treosulfan či thiotepa. Tyto režimy jsou individuální pro jednot‑ livá pracoviště, ale s nadějnými výsledky. Režimy s redukovanou intenzitou Snížením toxicity přípravného režimu je‑ ho redukcí je sice většinou zároveň snížen jeho antileukemický efekt, nikoliv však GVL. Tím je umožněna transplantační léčba i pacientům, pro něž by standardní přípravný režim zvyšoval mortalitu spojenou s léčbou (TRM). Základní schémata jsou: fludarabin – plná dávka s busulfanem podobně aplikovaným jako u plných režimů, ale pouze 2–3 dny. Jinou mož‑ ností je kombinace fludarabinu s melfalanem 110mg/m 2 , další s využitím minimálního celotě‑ lového ozáření (pouze 2 Gy) společně s fludarabi‑ nem. I u těchto režimů se zkouší efekt clofarabinu, thiothepy a dalších novějších léků (1, 2, 3, 4). Profylaxe reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) Jak již bylo řečeno, rozvinutá reakce štěpu proti hostiteli může být velmi závažnou kompli‑ kací, která by mohla vyústit až v úmrtí pacienta. Z tohoto důvodu je nutné zamezit této kompli‑ kaci profylaktickou léčbou a pokud se objeví, pak včasně zahájit terapii této komplikace. Antithymocytární globulin (ATG), alemtuzumab ATG bývá v současné době standardním lékem aplikovaným v rámci přípravného reži‑ mu transplantujeme‑li od nepříbuzného dárce. Jeho hlavní funkcí je jak působení proti rejekci štěpu, tak profylaktické působení proti akutní i chronické GVHD. Alemtuzumab - monoklonální protilátka proti CD52 (antigen na povrchu u zralých lymfo‑ cytů). Oblíbený v transplantačních protokolech především ve Velké Británii. Kalcineurinové inhibitory Cyklosporin a takrolimus jsou základní imunosupresiva používaná v prevenci (i léčbě) GVHD. Působí blokádu transkripce genů pro IL-2. Dávkování záleží na cílové požadované hladině a tato zase jednak na typu transplantace a době od převodu. Methotrexát a mykofenolát mofetil Do kombinace s kalcineurinovými inhibitory vyžadují časně po transplantaci potenciaci buď methotrexátem (15mg/ mg/m 2 D +1 a 10mg/m 2 D +3, +6 a +11, který je stále považován za „zlatý standard“, byť je v současné době častěji nahrazo‑ ván mykofenolát mofetilem 15mg/kg 2× denně s různoudoboupodávání podle typu transplantace. Cyklofosfamid v časném potransplantačním období Aplikace cyklofosfamidu třetí a čtvrtý (či pátý) den po převodu v dávkách 50 mg/kg je jedním z běžných postupů haploidentických transplantací (rodinný dárce je s pacientem shodný pouze v jednom HLA haplotypu). Principem je selektivní deplece expandova‑ ných alloreaktivních T-lymfocytů. Postupně se v některých centrech začíná užívat i při transplantaci od jiných než haploidentických dárců (5, 6, 7, 8). Podpůrná léčba v peritransplantačním období Období samotné transplantace je pro organismus extrémně náročným obdobím, vyžadující intenzivní podpůrnou léčbu, na níž spolu s léčbou komplikací závisí především redukce TRM (transplant related mortality) – mortality spojené s transplantací. Oblasti za‑ hrnuté v této kapitole se týkají: Antiemetická terapie v průběhu aplikace přípravného režimu Není třeba podrobně vysvětlovat, že aplikova‑ ná cytostatika umožňující dostatečnoumyeloab‑ laci a imunosupresi k přijetí štěpu jsou význam‑ ně emetogenní, rovněž tak i celotělové ozáření. Emetogenní potenciál pak může přetrvávat i ně‑ kolik dní po dokončení aplikace conditioningu. Užívají se standardní antiemetické kombina‑ ce, setrony, inhibitory NK1 receptoru - aprepitant, dexamethason s eventuální potenciací agosni‑ stů dopaminového receptoru (metoklopramid) či psychofarmak (olanzapin). Většinou se postupy mírně liší mezi pra‑ covišti a samozřejmě mezi jednotlivými typy přípravných režimů. Analgetická terapie toxického efektu transplantace V průběhu transplantace nedochází pouze k poškození kostní dřeně, ale samozřejmě i jiných tkání s vysokou proliferační aktivitou, především sliznice gastrointestinálního traktu. Její poškoze‑ ní, které v sobě nese především riziko poškození bariéry, je zároveň velmi bolestivé a je nutné vést dostatečnou analgetickou léčbu, většinou i s užitím opiátů. Opět se jedná o zvyklosti kaž‑ dého jednotlivého pracoviště. Nutriční podpora U myeloablativních transplantací téměř ve 100 %, ale i ve velké většině u transplantací s re‑ dukovaným přípravným režimem je nutno pře‑ klenout období, kdy je pacient neschopný pe‑ rorálního příjmu. V tu dobu je jediným možným postupem plná parenterální výživa, dostatečně včas nasazená, a postupně ukončovaná se zvy‑ šujícím se perorálním příjmem. Jedná se o samo‑