Klinická farmakologie a farmacie – 1/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(1): 23–29 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 27 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky léků na kůži – alergické projevy u starých osob s polypragmazií), epidermolysis bullosa aquisita, lineární IgA dermatózy. Ze systémových chorob pojiva mimo skle‑ rodermie a dermatomyositidy to může být po‑ lékový systémový lupus erythematosus (LE), kde jsou kožní projevy vzácné, nebo subakutní LE, kde je postižení kůže časté. Oba LE nastupují až po týdnech či letech léčby. Zajímavou situaci představuje tzv. paradox‑ ní psoriáza, která vzniká při biologické léčbě blokátory TNFα. Popisuje se zejména u takto léčených pacientů s revmatoidní artritidou než u psoriatiků, kde se často přičte na vrub zhoršení základního onemocnění. Moderní (onkologická) systémová léčbamívá nežádoucí účinky na kůži, které lze vysvětlit pře‑ vážně imunologickýmpůsobením. Asi nejčastější kožní vedlejší účinky způsobuje blokace epidermál‑ ních růstových faktorů (EGF), ev. receptorů pro EGF (EGFR). EGFR se vyskytuje na epiteliálních a stromál‑ ních buňkách a jeho aktivační mutace způsobuje spuštění řady signálních drah (Ras, Raf, MEK, ERK). Následná nekontrolovatelná proliferace nádoro‑ vých buněk je příčinou karcinomu plic, prsu, tlus‑ tého střeva a dalších. Protoblokátory EGF a EGFR (ať již jako jako monoklonální protilátky – cetuximab, panitumumab, nebomalémolekuly – erlotinib, tra‑ metinib) jsou často podávány v onkologii. Až 90% léčených pak trpí akneiformnímexantémem (bez komed), dále rosaceiformní dermatitidou (velmi často s účastí Demodexa), ekzematózními ložisky a xerózou kůže, také paronychiemi a fissurami, po‑ ruchami ochlupení a alopeciemi atd. Fotosenzitivní reakce systémové léčbymohou probíhatmechanismem fototoxickýmnebo fotoa‑ lergickým, v řadě případů se těžko odliší. Přistupují i projevy pelagroidní, dále podobné erytematodu nebo pseudoporfyrii. Někdy může být efekt foto‑ senzibilizace subklinický. Akční spektrum obvykle leží v UVA části spektra (případně v UVB nebo viditelné oblasti). Fotoaktivace látek v buněčných strukturách vede k uvolnění cytokinů a metabo‑ litů kyseliny arachidonové, což vyvolá zánětlivou reakci v kůži. Vystupňovaná solární expozice se může projevit až jako výsev puchýřků, popř. velké, splývající buly. Velmi důležitá je lokalizace těchto změn – je omezena pouze na slunci exponova‑ ná místa! Incidence polékové fotosenzitivity není přesně známa. Nejčastějšími lékovými fotosenzibi‑ lizátory jsou fluorochinolony, thiazidy, tetracykliny, nesteroidní antirevmatika. Některé léky (např. vori‑ conazol, vemurafenib) způsobují těžkou fotosenzi‑ tivitu dokonce s významným rizikemvzniku kožní rakoviny. Pro klinickou praxi je nezbytná znalost fotosenzibilizujících účinků léků a také podrobná informace pacientům spolu s bezpečnostními pokyny k jejich ochraně. Opatření a léčba polékových exantémů Hlavním cílem je pochopitelně zlepšení (až vyléčení) kožního postižení. V prvé řadě znamená vysazení (ev. záměnu) podezřelých léků. Dalším krokem je odhad následujícího vývoje: a) pou‑ ze exantém s kontrolovaným vývojem, který se zvládne v rámci dermatologické péče; b) exantém s progresivnímprůběhem (SJS/TEN) vyžaduje ne‑ prodlenou hospitalizaci na JIP nebo popáleninové jednotce; c) těžký exantém s přidružením systé‑ mových příznaků (anafylaxe, orgánové postižení) potřebuje navíc intenzivní mezioborovou spo‑ lupráci (1). Léčebná opatření se obecně odvíjejí od ty‑ pu a tíže postižení. Lokálně lze působit chladi‑ vě a protisvědivě tekutým pudrem, chladivými mléky, speciálně symptomaticky podle kožních morf – puchýře, pustule, hemorrhagie – antisep‑ tika, vysoušecí léčba nebo naopak vlhké krytí ran, šetrné bandáže apod. Celkově uleví svědění antihistaminika (i ve zvýšené dávce), kortikoidy, speciálně lze použít i.v. podání imunoglobulinů (IVIG), imunosupresiv (cyklosporin A), popř. bio‑ logika (zejména TNFα blokátory). Po zvládnutí akutního stavu je potřeba zabrá‑ nit budoucí expozici léku. K tomu slouží diagnosti‑ ka, která se zpravidla provádí s časovýmodstupem od reakce. Přesná lékařská dokumentace je zákla‑ dem. Nemocný by měl být vybaven „průkazem alergie“, kde by měly být uvedeny nejen názvy problematických léků, ale také generické názvy obsažených látek i pro možnost zkřížené alergie. K tomu směřuje i projekt elektronického sdílení (v rámci eRp) pacientovymedikace. K větší bezpeč‑ nosti přispívají i hlášení nežádoucích polékových reakcí na SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv), umoderních léků (biologik) jsou zavedeny národní i nadnárodní registry, které umožňují i konzultace. Diagnostika polékových exantémů V akutní fázi je rozhodující anamnéza a po‑ souzení klinického obrazu. Zejména je nutná relevantní časová souvislost mezi podáním léku a vznikem exantému. Vhodné je vzít v úvahu také předchozí expozici léku, popř. reakce po jiných (nejen příbuzných) lécích, v širšímměřítku posoudit i další alergické příhody i předchozí kožní onemocnění, zhodnotit ev. působení ko‑ faktorů. Hodnocení kožních nálezů vyžaduje určitou (bohatší) klinickou zkušenost v oboru se znalostí projevů i průběhu jiných exantematic‑ kých, popř. infekčních onemocnění kůže. Pro úvodní diagnostiku, zda se vůbec jed‑ ná o polékovou kožní reakci, může být užitečné ještě vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem (často bývá eozinofilie). Také stano‑ vení hladiny tryptázy, která je známkou aktivace mastocytů a bazofilů, je markerem anafylaktické reakce, zatímco určení hladiny uvolněného his‑ taminu se v praxi většinou nedaří, protože má velmi krátký biologický poločas. Některá další vyšetření (např. stanovení destičky aktivujícího faktoru nebo karboxylpeptidázy A3) mají zatím spíše experimentální charakter. Histologické vyšetření kožního vzorku může být přínosné při některých kožních reakcích s ty‑ pickými infiltráty (např. AGEP s neutrofily, DRESS s produkcí IL-5 a chemotaxí eozinofilů). V dalším kroku pak je možné provádět labo‑ ratorní (in vitro), resp. expoziční (in vivo) diagnos‑ tiku již s konkrétními podezřelými léky. Laboratorní testy (in vitro) jsou bezpečné, ale mají řadu nevýhod (7). Nebývají dostatečně sen‑ zitivní, jsou většinou specifické (tzn., že pro každý lék musí být zvláštní testační souprava). Zpravidla testují pouze jeden z možných mechanismů po‑ lékové reakce, což nevylučuje jiný typ reakce (8). Jsou citlivé na čas provedení, tzn. dobu od pro‑ běhlé alergické reakce. Významnou roli hraje také koncentrace léku při testech. Někdy není problé‑ mem lék samotný, ale jeho metabolit (který by se musel v in vitro prostředí zavést jako další test). Laboratorní testy mohou být náročné na prove‑ dení a také bez úhrady ze zdravotního pojištění. Od gelové precipitace (precipitace na aga‑ ru) se většinou upustilo, přestože to byl velmi levný orientační test na přítomnost precipitu‑ jících protilátek. Test aktivace lymfocytů (LTT) – provedení trvá pět dní. Je užitečný při diagnostice genera‑ lizovaných exantémů, přičemž je důležitý termín odběru krve: do 1 týdne u makulopapulózních exantémů a SJS/TEN, do 5-8 týdnů u DRESS. Test je vhodný pro β‑laktamy a antiepileptika. Test aktivace basofilů (BAT) je vysoce spe‑ cifický, odběr je možný často až do 1 roku po