Klinická farmakologie a farmacie – 1/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(1): 34–37 /  www.klinickafarmakologie.cz 36 KAZUSTIKA Anticholinergiká používané v liečbe hyperaktívneho močového mechúra a vplyv na kognitívne funkcie starších pacientov kov (M1-5 neselektivita). Je známych 5 podtypov muskarínových receptorov, ktoré sú v organizme distribuované v rôznych orgánoch: (M1 –mozgová kôra, hypokampus, slinné žľazy; M2 –myokard, mo‑ čový mechúr; M3 – močový mechúr, slinné žľazy, gastrointestinálny systém; M4 – bazálne gangliá; M5 – oko, stredný mozog, substantia nigra) (10). Výskyt a intenzita nežiaducich účinkov je daná nielen (ne)selektivitou, ale aj prienikomcez hema‑ toencefalickú bariéru a spôsobenímcentrálnych / periférnych anticholinergických nežiaducich účin‑ kov. Prienik cez hematoencefalickúbariéru závisí od veľkosti molekuly, náboja, lipofility a od toho, či je anticholinergikum substrátom P‑glykoproteínu (P‑gp), ktorý dokáže svojím efluxným mecha‑ nizmom transportovať substráty z mozgu späť do cirkulácie (11 - 14). K centrálnym nežiaducim účinkom anticholinergík, v závislosti od vyššie uvedených vlastností, patria závraty, somnolencia, nespavosť, poruchy pamäti. Ovplyvnenie kognitív‑ nych funkcií sa spája s ovplyvnenímM1 receptorov (10, 12). Periférne nežiaduce účinky anticholinergík zahŕňajú xerostómiu (suchosť v ústach, znížená tvorba slín), syndróm suchého oka, poruchy ako‑ modácie, rozostrené videnie, zvýšený vnútrooč‑ ný tlak, obstipáciu, retenciu moču, tachykardie, predĺženieQT intervalu, hypertenziu. Častý výskyt nežiaducich účinkov anticholinergík výrazne zni‑ žuje tolerabilitu liečby hyperaktívnehomočového mechúra a perzistenciu k nej. Až 80 % pacientov preruší liečbu už po 1–2mesiacoch užívania (15, 16). Anticholinergiká sú kontraindikované u pacientov s obštrukciou urogenitálneho a gastrointestinálne‑ ho traktu, u pacientov s glaukómomamyasténiou gravis. Prehľad vybraných vlastností anticholinergík uvádza tabuľka 1. Trospium je kvartérny amín, neprechádza he‑ matoencefalickou bariérou, čím sú jeho centrálne nežiaduce účinky minimalizované. Nie je však se‑ lektívny, pôsobí na M1 a M3 receptory, menej na M2. Pri jehopoužívaní boli pozorované xerostómia, suchosť očí a kože, bolesť hlavy, obstipácia. Solifenacín je vysoko selektívne anticholi‑ nergikum s vysokou selektivitou k M3 recep‑ torom. Jeho výhodou je práve pôsobenie len na močový mechúr bez vplyvu na iné orgány. Xerostómiu spôsobuje len ojedinele. Vzhľadom na dlhý biologický polčas je výhodné jeho po‑ dávanie 1× denne. Darifenacín je málo lipofilné, selektívne M3 anticholinergikum s minimom centrálnych, ale aj periférnych (xerostómia, obstipácia) nežia‑ ducich účinkov. Je kontraindikovaný u pacien‑ tov s myasténiou gravis a glaukómom. Oproti iným anticholinergikám, má vyšší interakčný potenciál, predovšetkým s antikoagulanciami a psychofarmakami. Oxybutynín je najstarším liečivom, ktoré sa po‑ užíva v liečbe hyperaktívnehomočovéhomechúra a patrí k zlatému štandardu liečby. Oxybutynín má anticholinergický a spazmolytický účinok. Po perorálnom podaní sa metabolizuje na aktív‑ ne metabolity. Má dobrú klinickú účinnosť, no vzhľadom na svoju neselektivitu a prestup cez hematoencefalickú bariéru spôsobuje centrálne aj periférne nežiaduce účinky. Na trhu je dostupný vo forme perorálnych tabliet a transdermálnych náplastí. Transdermálnympodávanímsa obchádza významný first‑pass effect a vznikmetabolitov zod‑ povedných za nežiaduce účinky a uľahčí sa dosia‑ hnutie stabilných plazmatických hladín liečiva (24). Tolterodín má nižšiu afinitu k M1 recepto‑ rom, nižší výskyt xerostómie. Vzhľadom na krátky biologický polčas sa odporúča podávať formy s modifikovaným uvoľňovaním. Fesoterodín patrí k anticholinergikám novej generácie so selektívnejším účinkomna recepto‑ ry močového mechúra. Jeho aktívny metabolit prestupuje obmedzene hematoencefalickou ba‑ riérou. Môže spôsobovať poruchy spánku. Kvôli obsahuje sójového lecitínu v lieku je potrebná opatrnosť u pacientov s alergiou (25). Propiverín sa vyznačuje kombinovaným účinkom – pôsobí anticholinergicky a lokálne anesteticky. Zhoršuje srdcovú nedostatočnosť, tachykardie a arytmie. Na animálnych modeloch bol preukázaný slabší efekt na zhoršovanie kog‑ nitívnych funkcií oproti oxybutynínu (26–28). Kognitívne funkcie u starších pacientov a anticholinergiká Vplyv anticholinergík pri liečbe hyperaktív‑ neho močového mechúra na kognitívne funkcie u starších pacientov bol sledovaný vo viacerých štúdiách a u rôznych skupín pacientov (napr. pacientov bez prítomnosti kognitívnych porúch alebo so začínajúcimi poruchami kognície, ktoré boli zistené rôznymi kognitívnymi testami; u pa‑ cientov, ktorí už nejaký liek na hyperaktívny mo‑ čový mechúr užívali v porovnaní s naivnými pacientmi) (6, 29). Vo vyššom veku je zníženie kognitívnych i telesných funkcií prirodzene prítomné (30, 31). Často je ťažko odlíšiteľné, či príčinou zníženia kognitívnych funkcií je pod‑ mienené vekom, progresiou iného ochorenia, vlastnosťami indikovaného anticholinergika (32), alebo iným liekom, ktoré starší pacient vzhľadom na svoju polypragmáziu, užíva (11, 33, 34). Niekoľko štúdií jednoznačne preukázalo, že používanie anticholinergík spôsobuje u staršíchpa‑ cientov zníženie kognitívnych funkcií (8). Zvýšené riziko rozvoja demencie bolo pozorované pri dlho‑ dobomužívaní oxybutynínu, solifenacínu a tolte‑ rodínu aj u mladších pacientov s diabetom (35). U krehkých starších pacientov sa anticholinergiká neodporúčajú (36). Najrizikovejšímanticholinergi‑ kom vzhľadom na negatívny vplyv na kognitívne funkcie je oxybutynín. V štúdii SENIOR sa ukázalo, že oxybutynín významne znižoval kognitívne funk‑ cie oproti placebu, kýmu solifenacínu sa vplyv na kognitívne funkcie nezaznamenal (37). Negatívny vplyv oxybutynínu na kognitívne funkcie u starších pacientov zaznamenala aj porovnávacia štúdia s darifenacínom (38). Pri podávaní oxybutynínu vo forme topického gélu počas jedného týždňa neboli u starších pacientov, na rozdiel od perorálne podávanéhooxybutynínu, zaznamenané kognitív‑ ne zmeny (39). Výsledky štúdií ukazujú, že trospium (40), darifenacín (41), solifenacín (42), fesoterodín (43), ani propiverín (44) nemajú signifikantný vplyv na kognitívne funkcie starších pacientov. Nové výsledky priamo porovnávajúce efekt liečiv používaných pri hyperaktívnom močovom mechúre na kognitívne funkcie u žien snáď pri‑ nesie pilotná štúdia, ktorú realizujú v americkom Texase pod názovom: Higher Neural andCognitive Changes Following Anticholinergic Versus Beta 3 Agonist Versus Placebo Treatments in Female Patients With Overactive Bladder: a Multicenter Randomized Controlled Pilot Trial (45). Záver Pri indikovaní anticholinergík v liečbe hyper‑ aktívnehomechúra u starších pacientov je potreb‑ né vždy zvážiť prínosy a riziká, vziať do úvahy zme‑ ny vo farmakokinetike staršíchpacientov (u starších pacientov sú účinné aj nižšie dávky v porovnaní s mladšími pacientmi), polyfarmáciu a prípadné interakcie s inými užívanými liekmi, ktorémôžu po‑ tenciovať anticholinergické účinky, ako aj interakcie s (pre)existujúcimi ochoreniami (46, 47). Vzhľadomna zhoršenie kognitívnych funkcií sa ako relatívne bezpečné liečivá, ktoré neinteragujú a nezhoršujú (pre)existujúce zhoršené kognitívne schopnosti starších pacientov javia trospium, so‑ lifenacín, darifenacín a fesoterodín. Naopak, ne‑