Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 47–55 /  www.klinickafarmakologie.cz 48 HLAVNÍ TÉMA Terapeutické monitorování léčiv – review (4–7). Přestože jsou v literatuře uváděna různá doporučení a nomogramy k úpravě dávková­ ní těchto léčiv, široká intra – a interindividuální variabilita jejich farmakokinetiky (tj. dosažení rozdílných koncentrací po podání stejné dávky) poukazuje na potřebu TDM. Pokud je použita pouze empirická úprava dávkování metodou ‘pokus a omyl’ s různými dávkovacími režimy, hrozí riziko poddávkování nebo prodloužení doby potřebné k dosažení cílové koncentrace, což je nežádoucí zejména u kriticky nemoc­ ného pacienta. Referenční rozmezí amikacinu, gentamicinu, vankomycinu a beta‑laktamových antibiotik jsou shrnuta v tabulce 1, příklady vy­ užití TDM při optimalizaci dávkování amino­ glykosidových antibiotik a vankomycinu jsou znázorněny v grafech 1–3. Kromě uvedených ATB lze monitorovat řadu dalších látek jako jsou fluorochinolony, daptomycin nebo kolistin, u kri­ ticky nemocných pak zvláště teikoplanin a li­ nezolid (6). V České republice však rutinní TDM těchto antibiotik není dosud nabízeno. Aminoglykosidy Aminoglykosidy účinkují zejména proti ae­ robním gram‑negativním bakteriím a v kombi­ naci s dalšími ATB také proti gram‑pozitivním kokům. Jsou minimálně vázány na plazmatické proteiny a v nezměněné formě eliminovány zejména glomerulární filtrací s malým podílem reabsorbce v proximálním tubulu. Vyznačují se úzkou terapeutickou šíří a jejich účinnost i toxicita významně souvisí s dosaženou kon­ centrací v séru. Subterapeutické koncentrace zvyšují riziko vzniku rezistence bakterií i mortali­ ty pacienta, supraterapeutické koncentrace jsou spojeny s výskytem nežádoucích účinků. K těm se řadí ototoxicita (většinou trvalé poškození sluchu a vestibulárních funkcí), neuromuskulární blokáda (potenciálně nebezpečná u pacien­ tů s neuromuskulární chorobou či současně užívajících léčiva blokující neuromuskulární přenos) a zvláště nefrotoxicita, která se uvádí u 10–20 % pacientů a jejíž vyšší výskyt může nastat při kombinaci s dalšími nefrotoxickými lé­ čivy. Akutní poškození ledvin může být u kriticky nemocných fatální, většinou je však po vysazení ATB reverzibilní. Riziko nefrotoxicity pomáhá snížit monitorace koncentrací aminoglykosidů a sérového kreatininu, omezení komedikace s dalšími nefrotoxickými léčivy a minimalizace trvání léčby (8). Aminoglykosidy se vyznačují koncentračně‑závislým baktericidním účinkem a dlouhým post‑antibiotickým efektem, kte­ rý vyjadřuje supresi bakteriálního růstu, i když koncentrace léčiva dosáhne hodnoty pod mi­ nimální inhibiční koncentraci (MIC) bakterie. V současnosti se doporučuje aplikovat tato ATB v jedné denní dávce (případně prodloužit dáv­ kovací interval ještě na delší dobu, tj. na 36 nebo i 48 hodin), kdy jsou prokázány srovnatelné, ne‑li lepší klinické výsledky a nižší riziko toxicity v po­ rovnání se stejnou celkovou dávkou podávanou v menších vícenásobných dávkách v průběhu dne. Jako farmakodynamický indikátor účinnosti se používá stanovení poměru maximální sérové koncentrace aminoglykosidu a minimální inhi­ biční koncentrace patogenu (C max /MIC), který by měl dosahovat přibližně 10násobku MIC a cílová maximální koncentrace antibiotika by tedy měla být založena na citlivosti přítomného patogenu. Obecné terapeutické rozmezí u aminoglykosidů tedy neexistuje. Nejenže v současnosti nepanuje jednotný názor na hodnoty C max , ale přesně není definována ani doba jeho dosažení, přičemž nejčastěji se uvádí za 30–60 minut po aplikaci 30 až 60-minutové infuze. Ideálně by měl každý pacient mít svou vlastní optimální C max , která vy­ plývá z citlivosti bakterií, klinického i imunitního stavu a podávání dalších ATB a nefro – nebo oto­ toxických léčiv. Roli hraje i místo infekce, vysoká „once‑daily“ dávka je potřebná zvláště v případě pulmonární nebo meningeální infekce, kde je průnik aminoglykosidů snížený. To se týká zejmé­ na pacientů s cystickou brózou, kde je některý­ mi autory v případě akutní pulmonární exacer­ bace doporučován jako anti‑pseudomonádové aminoglykosidové ATB intravenózní amikacin v dávce 30–35 mg/kg aplikovaný v jedné denní dávce s dosažením C max až 80–120 mg/l nebo poměru C max /MIC ≥ 8 (9). Velikost dávky by tedy měla být co nejdříve upravena dle MIC vyvolá­ vajícího patogenu, bohužel její stanovení může trvat déle než samotná terapie ATB. Významné je také monitorování minimální (neboli údolní) sérové koncentrace (C min ), která souvisí s nefro­ toxicitou (10–12). Alqahtani S et al. prokázali, že adherence kliniků k doporučení indikovat TDM u aminoglykosidů a jeho správné provedení zvyšuje počet pacientů dosahujících adekvát­ ní sérové koncentrace těchto ATB, optimizuje jejich klinický efekt a minimizuje riziko toxicity Graf 1.  Úprava dávkování gentamicinu pomocí TDM (4) 40letý muž, 85 kg, vstupní sérový kreatinin 61 μmol/l, dg.: popáleniny II–III st., stav komplikován sepsí s pozitivní he- mokulturou (Staphylococcus hominis sub. hominis) a vysokými zánětlivými parametry (CRP = 332 mg/l), nasazen gentamicin (MIC = 0,125 mg/l) v dávce 240 mg/24 hod v infuzi. 3. den po nasazení byla naměřena údolní koncentra- ce gentamicinu v referenčním rozmezí (0,4 mg/l), koncentrace za ½ hodiny po dokapání 1 hodinové infuze pod dol- ní hranicí referenčního rozmezí (5,2 mg/l). Vzhledem k závažnosti klinického stavu a změně distribučního objemu při popálení bylo doporučeno zvýšení dávky až na 400 mg/24 hod inf i přes nízkou hodnotu MIC, s kontrolními odbě- ry za 4 dny. Při kontrolním vyšetření po zvýšení dávky na doporučovanou dávku 400 mg/24 hod inf byly naměřeny obě koncentrace v referenčním rozmezí (C min = 0,5 mg/l, C max = 11,5 mg/l). Běhemaplikace gentamicinu nedošlo k vý- znamnější změně renálních funkcí, klinický stav byl při antibiotické terapii upraven.