Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 47–55 /  www.klinickafarmakologie.cz 52 HLAVNÍ TÉMA Terapeutické monitorování léčiv – review tiky a mnohem lépe zdokumentovanou korelací mezi koncentrací a terapeutickými/nežádoucími účinky. U „nových“ AEP je předpokládán menší výskyt závažných nežádoucích účinků a více pre­ diktabilní farmakokinetika, avšak korelace mezi koncentrací a terapeutickými, resp. nežádoucími účinky je zde méně zdokumentována. I v této skupině léčiv má však TDM své uplatnění, rutinně je užitečné zejména u lamotriginu, levetiraceta­ mu, stiripentolu a zonisamidu (vzhledem k jejich výrazné inter‑individuální variabititě metabolis­ mu a clearance), u ostatních AEP napomáhá ke kontrole pacientovy compliance nebo úpravě dávkování při onemocnění eliminujících orgánů. Umožňuje také (stejně jako u „klasických“ AEP) optimalizovat dávkování u specifických skupin pa­ cientů, jako jsou děti, těhotné a kojící ženy a staří pacienti (22–25). Referenční rozmezí nejčastě­ ji monitorovaných antiepileptik jsou uvedena v tabulce 2, příklady využití TDM při léčbě AEP v grafech 4 a 5. Psychofarmaka TDM je spolehlivou pomůckou personali­ zované farmakoterapie také v psychiatrii, a to zejména z důvodu značné interindividuální variability farmakokinetiky jednotlivých psy­ chofarmak. Podobně jako u AEP se i v případě psychofarmak uvádí tzv. terapeutické referenč­ ní rozmezí, které je definováno dolní mezí (pod kterou je terapeutická odpověď nepravděpo­ dobná) a horní mezí (nad kterou se snižuje tolerance léčiva nebo se již nepředpokládá terapeutické zlepšení). Toto rozmezí je opět pouze orientační a nemusí být použitelné pro všechny pacienty. Vhodnější je proto stanovit u konkrétního pacienta jeho individuální tera­ peutickou koncentraci, která se sice od terape­ utického referenčního rozmezí může lišit, avšak při této koncentraci dosahuje daný pacient optimální terapeutickou odpověď. Uváděny bývají také tzv. laboratorní varovné koncen­ trace označující koncentraci psychofarmaka nad terapeutickým referenčním rozmezím, při které by pracovníci provádějící TDMměli ihned upozornit ošetřujícího lékaře a ten případně provede úpravu dávkování dle klinického sta­ vu pacienta. V případě známek toxicity nebo intolerance by měla být dávka snížena, jestliže však je vysoká koncentrace léčiva pacientem dobře tolerována a snížení dávky by mohlo vést ke zhoršení příznaků, dávkování se ne­ mění. Některá z psychofarmak se předepisují z důvodu různých indikací (např. antidepresi­ va jsou používána i k léčbě úzkosti), nicméně informace o optimálních sérových koncent­ racích v těchto indikacích jsou nedostatečné a uváděné terapeutické referenční rozmezí platí pouze pro primární indikaci. Stanovují se údolní celkové koncentrace psychofarmak po dosaže­ ní ustáleného stavu, tzn. za 4–5 biologických poločasů od zahájení terapie nebo po změně dávkování, a to ideálně jednou za 3–6 měsíců při udržovací terapii, aby se zabránilo relapsům a opakovaným hospitalizacím. Četnější analýzy jsou vhodné při podezření na non‑compliance pacienta nebo v případě změny současně uží­ vané medikace nebo kouření, které mohou ovlivňovat farmakokinetiku léčiv. Odběr je mož­ né indikovat také kdykoliv po užití přípravku, jestliže se objeví neočekávané vedlejší účinky nebo známky toxicity. Někdy je žádoucí provést sérii měření ve vhodných časových intervalech k objasnění, zda je neočekávaná koncentrace výsledkem špatné compliance pacienta, sní­ žené biologické dostupnosti nebo abnormál­ ně rychlé eliminace (26). Referenční rozmezí nejčastěji monitorovaných psychofarmak jsou uvedena v tabulce 3. Kardiovaskulární léčiva Digoxin Digoxin je srdeční glykosid indikovaný k léčbě chronického srdečního selhání a/nebo fibrilace síní s rychlou odpovědí komor. Je vylučován led­ vinami a jeho biologický poločas se v případě ne­ změněné renální funkce pohybuje kolem 40 ho­ din. Pro svou úzkou terapeutickou šíři, změnu farmakokinetiky při snížené funkci ledvin a úbytku kosterního svalstva i pro riziko lékových interakcí se také zde k optimalizaci dávkování využívá TDM. Přestože je digoxin k léčbě chronického srdečního selhání používán již déle než 200 let, dostatečný průkaz jeho účinnosti byl proveden až ve studii DIG (27). Počáteční závěry této studie prokázaly významný pozitivní vliv na kvalitu života, avšak bez snížení rizika mortality. O šest let později byly Rathorem et al. (28) uveřejněny výsledky post­ ‑hoc analýzy studie DIG, ve které byli pacienti rozděleni do tří skupin v závislosti na dosažené koncentrací digoxinu: 0,5–0,8 µg/l, 0,9–1,1 µg/l a ≥ 1,2 µg/l. Nejnižší dosažené koncentrace (0,5–0,8 µg/l) zvyšovaly kvalitu života a současně snižo­ valy mortalitu, naopak koncentrace ≥ 1,2 µg/l vedly k signifikantnímu zvýšení kardiovaskulární i celkové mortality. Další re‑analýza provedená Tab. 2.  Referenční rozmezí vybraných antiepileptik (22–24) antiepileptikum referenční rozmezí brivaracetam 0,2–2,0 mg/l etosuximid 40–100 mg/l eslikarbazepin 3–35 mg/l fenobarbital 10–40 mg/l fenytoin 10–20 mg/l gabapentin 2–20 mg/l karbamazepin karbamazepin-epoxid 4–9 mg/l v součtu s karbamazepinem < 12 mg/l klobazam N-desmetylklobazam 0,03–0,3 mg/l 0,3–3,0 mg/l klonazepam 0,02–0,07 mg/l kyselina valproová 50–100 mg/l lakosamid 5–20 mg/l lamotrigin 2,5–15 mg/l levetiracetam 12–46 mg/l perampanel 0,18–0,98 mg/l pregabalin 2–8 mg/l primidon 5–10 mg/l rufinamid 4–31 mg/l stiripentol 4–22 mg/l při dg. absence 8–12 mg/l při dg. syndrom Dravetové sultiam 2–10 mg/l dospělí, 1–3 mg/l děti tiagabin 0,02–0,2 mg/l topiramát 5–20 mg/l vigabatrin 0,8–36 mg/l zonisamid 10–40 mg/l