Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 47–55 /  www.klinickafarmakologie.cz 54 HLAVNÍ TÉMA Terapeutické monitorování léčiv – review má včasná a dostatečně vysoká expozice vhodné antimykotické terapii. U většiny pacientů se však kromě základní diagnózy objevuje řada komor­ bidit, které mohou jednak zvýšit náchylnost k ne­ žádoucím účinkům léčby a také ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci antimykotik. Tyto změny farmakokinetiky a zřejmá korelacemezi plasmatickou koncentrací a účinností (případně toxicitou) jsou důvody k aplikaci TDM také u této skupiny léčiv ke zlepšení jejich účinnosti i bezpeč­ nosti. Monitorování je v současnosti prováděno zejména u triazolových antimykotik (itrakonazol, posakonazol a vorikonazol) a to při použití jak k profylaxi, tak k terapii plísňových infekcí (37–41), tabulka 1. TDM lze uplatnit také u echinokandinů (anidulafungin, kaspofungin a mikafungin), zde je však jako farmakodynamický ukazatel třeba použít poměr AUC 0–24 /MIC vyvolávajícího patogenu (6). Imunosupresiva Imunosupresiva (takrolimus, cyklosporin, kyselina mykofenolová, everolimus a siroli­ mus) jsou další skupinou léčiv doporučenou pro TDM a to jak u pacientů po orgánové transplantaci či transplantaci kostní dřeně, tak při použití v jiném než transplantologickém oboru (např. léčba psoriázy). Vyznačují se úz­ kým terapeutickým rozmezím, významnou inter- a intraindividuální variabilitou farma­ kokinetiky i farmakodynamiky a významným rizikem lékových interakcí. Poddávkování může vést k akutní rejekci transplantovaného orgánu a tvorbě donor‑specifických protilátek, zatímco předávkování je spojeno se zvýšeným rizikem infekce, toxicity a malignit (42–44). Pro kon­ centraci imunosupresiv v plné krvi neexistují pevně stanovená terapeutická rozmezí, ta se mohou lišit podle doporučení jednotlivých transplantačních center a užívaných protokolů. Cílové koncentrace závisí na použité analytické metodě, typu transplantátu (jeho přirozené imunogenitě, či zda se jedná o kadaverózní orgán nebo štěp od žijícího dárce), souběžné imunosupresivní terapii (v důsledku farmakody­ namická synergie), výskytu protilátek příjemce proti HLA antigenům dárce orgánu, časovém odstupu od samotné transplantace či zda se jedná o epizodu rejekce. Závisí také na dalších individuálních faktorech, jako je věk a aktuální zdravotní stav pacienta (např. manifestace ne­ žádoucích účinků, probíhající akutní infekce), inter- a intraindividuální rozdíly ve farmakokine­ tice, farmakodynamice a senzitivitě, současně podávaná přídatná medikace apod. (45, 46). Teofyliny Teofyliny vykazují mírný protizánětlivý účinek, a to v nižších dávkách, než jaké jsou zapotřebí k účinné bronchodilataci. Z tohoto důvodu jsou v malých dávkách (100–250mg/den), které bývají dobře tolerovány, doporučovány jako přídatná kontrolující antiastmatika zvláště u kuřáků, pro jejich schopnost zmírnit (kouřením navozenou) kortikorezistenci. Samotný bronchodilatační účinek teofylinů je ve srovnání s inhalačními beta2-agonisty s rychlým nástupem účinku (RABA) i inhalačními beta2-agonisty s dlouho­ dobým účinkem (LABA) podstatně menší, přes­ to podávání dlouhodobě působících teofylinů u některých nemocných s obtížně léčitelným astmatem výrazně sníží jejich morbiditu, zvláště u těch s neutrofilním typem zánětu dýchacích cest. Injekční teofyliny s krátkodobým účinkem lze použít jako úlevová (záchranná) antiastmatika. Nevýhodou teofylinů je jejich úzká terapeutická šíře, významné lékové interakce a riziko toxicity včetně srdečních arytmií a křečových projevů. Proto je i v tomto případě vhodné monitorovat terapii pomocí TDM jednak k nastavení optimální dávky pro daného pacienta a také při náhodné kontrole koncentrace teofylinů v séru objektivi­ zovat pacientovu compliance (47). Referenční roz­ mezí teofylinu se obvykle uvádí mezi 8–20mg/l. Příznaky předávkování se většinou pozorují při koncentracích > 20mg/l, mohou se však objevit i při koncentracích nižších (10–15mg/l), přičemž při chronické intoxikaci se klinické příznaky ob­ jevují při nižších koncentracích než při akutní otravě. Citlivější k riziku intoxikace jsou pacienti starší 60 let a děti v prvních letech života. I zde platí, že i když je koncentrace teofylinu monito­ rována, klinik by měl upravit dávku se zřetelem ke klinickému stavu pacienta (48, 49), (tab. 1). Další skupiny léčiv Hlavním cílem autorů této publikace bylo představit čtenářům – a to nejen z okruhu klinic­ kých farmakologů – praktické informace týkající se využití terapeutickéhomonitorování léčiv v běžné rutinní klinické praxi. Metoda TDM se však stále více začíná objevovat i u dalších skupin, jako jsou antivirotika, protinádorová terapie (např. tyrosin­ ‑kinázové inhibitory), biologická terapie používaná u chronických střevních zánětů, roztroušené skle­ rózy, revmatoidní artritidy či psoriázy, nebo další kardiovaskulární léčiva (nově antihypertenziva). V těchto případech umožňuje moderní vysoce vyspělá laboratorní technika stanovení přesných koncentrací v biologické materiálu, avšak zjištění vztahu ke klinickému účinku (případně nežádou­ Graf 6b.  Úprava dávkování digoxinu pomocí TDM – 2 (30) Kontrolní vyšetření koncentrace digoxinu po 1týdenní změně dávky digoxinu na 0,125 mg ½-0–0 tbl při nezměněné další terapii astejných ledvinových funkcích ukázalo správnou predikci. Změřená koncentrace digoxinu byla 0,8 µg/l a pacientka byla propuštěna do péče praktického lékaře s doporučením další kontroly koncentrace digoxinu dle kli- nického stavu, a to zejména v případě změny renálních funkcí.