Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 63–69 /  www.klinickafarmakologie.cz 64 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vliv genetických a epigenetických faktorů jako kovariátů snášenlivosti a léčebné odpovědi na olanzapin v terapii psychotických onemocnění -compliance a farmakorezistence. Většina autorit a nakonec i autoři Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology se shodují na následující definici farmakorezistece: nejméně 2 léčebných pokusech, s ekvivalent­ ní dávkou ≥ 600 mg chlorpromazinu, potřebě ověřit účinné plazmatické koncentrace i na do­ statečné délce terapie (nad 6 týdnů) při setrvalé střední tíži onemocnění a menším než 2 % po­ klesu symptomatologie měřeno mezinárodně uznávanou škálou (PANSS, BPRS, SANS, SAPS) (5). Pro vyloučení pseudo‑farmakorezistence je vhodné ověřit, zda plazmatické hladiny an­ tipsychotik jsou v doporučeném referenčním rozmezí. Vyloučíme‑li non‑compliance, nej­ pravděpodobnějšími příčinami farmakologické rezistence jsou genetické a epigenetické faktory spolu s exogenními vlivy ovlivňujícími příslušné plazmatické hladiny léčiva. Tento článek shrnuje nejpodstatenější gene­ tické a epigenetické faktory, které mohou ovlivnit účinnost a bezpečnost farmakoterapie olanzapi­ nem. Léčebná odpověď je definována ve studiích variabilně, pokles od 20 do 50 % v uznávaných škálách je klinicky hodnocen jako responze (od­ pověď na léčbu) (6, 7). Olanzapin je klasickým zástupcem AP2G, patří mezi tzv. multireceptorové antagoni­ sty (MARTA, multi‑acting receptor targeted antipsychotics). Olanzapin je tedy monoami­ nergní antagonista s vysokou afinitou k násle­ dujícím receptorům: serotonergní 5HT2A/2C; dopaminergní Dl, D2, D3 a D4; muskarinové M1-M5; histaminergní H1; a adrenergní re­ ceptory αl. Antipsychotická aktivita olanza­ pinu je pravděpodobně způsobena přede­ vším kombinací antagonismu na D2 recep­ torech v mezolimbické dopaminergní dráze a 5HT2A receptorech v prefrontálním cortexu. Antagonismus muskarinových, histaminových a adrenergních receptorů se spíše podílí na nežádoucích účincích, jako jsou anticholinerg­ ní účinky, somnolence a hypotenze, metabo­ lické nežádoucí účinky a vzestup hmotnosti (H1 +5HT2C antagonismus) (8). Olanzapin vykazuje ve srovnání s klasickými antipsychotiky méně extrapyramidových symp­ tomů, méně akathisie a zvýšení prolaktinu je po olanzapinu mírné, přechodné a méně závažné, resp. lépe tolerované ze strany pacienta než po haloperidolu nebo risperidonu. Na druhou stranu, mezi rizika olanzapinu patří zvýšené riziko diabetu, dyslipidemie a přibývání na vá­ ze. Mezi AP2G má olanzapin asi nejvyšší riziko metabolického syndromu (9). Méně akutních nežádoucích účinků a dobrá účinnost je prav­ děpodobně i důvodem, proč zůstává po roce léčby na olanzapinu nejvíce pacientů v porovná­ ní s haloperidolem, quetiapinem, ziprasidonem nebo amisulpridem a po dvou letech téměř dvakrát tolik ve srovnánní s haloperidolem (9). Faktorů ovlivňujících účinnost a bezpeč­ nost olanzapinu je celá řada. U zdravých dob­ rovolníků (10) i pacientů (11) byl studován vliv některých genetických polymorfismů pro me­ tabolizující enzymy, transportéry a receptory na účinnost a nežádoucí účinky olanzapinu. V řadě případů se jedná o studie sledující obecně tera­ peutickou odpověď na atypická antipsychotika skupiny MARTA. Tyto genové polymorfismy mohou ovlivnit jednak farmakokinetiku olan­ zapinu - tedy absorbci, distribuci, biotransfor­ maci nebo exkreci a tím i hodnotu efektivních okncentrací v místě účinku. Vedle toho jsou zde i faktory, které mají úzký vztah k místu účinku – tedy faktory farmakodynamické, především genové polymorfismy receptorů, transportních proteinů a signálních drah. Samostatně stojí faktor adherence pacienta k léčbě. Jako měřítko léčebného efektu se používají především škály CGI a PANSS, v některých, především starších studiích také Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) global score, jako měřítko bezpečnosti, resp. snášenlivosti, pak samotná četnost nežá­ doucích účinků nebo snášenlivost hodnocená škálou UKU. Faktory ovlivňující farmakokinetiku olanzapinu Již dlouho je známo, že plazmatické koncen­ trace souvisí s terapeutickou odpovědí (12). Není tedy překvapující, že terapeutické monitorování plazmatických hladin léčiva patří mezi základní přístupy ke zlepšení jak bezpečnosti, tak i účin­ nosti a v Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology z r. 2017 je pro olanzapin nejlepší evidence (Level 1: „strongly recommended“) (13). Pro tuto skutečnost existuje řada pod­ půrných argumentů: je známo, že nežádoucí účinky antipsychotik korelují s obsazeností receptorů D2, která by optimálně měla být mezi 60 a 80 %. Obsazenost receptorů zase úzce souvisí s denzitou receptorů a koncent­ rací léčiva v místě účinku. Zde je dobré zmínit, že steady state koncentrace dobře korelují s koncentracemi v mozku, a to mnohem lépe, než korelují s dávkami (13). Logicky tedy mezi genetické faktory ovlivňu­ jící účinnost a bezpečnost terapie olanzapinem patří genetické faktory ovlivňující jeho farmakoki­ netiku. Stejné faktory pravděpodobně ovlivňují i míru farmakorezistence. Mezi tyto faktory patří předevšímgenotyp biotransformačních enzymů a transportních proteinů. V případě olanzapinu jde především o CYP1A2 a MDR1. Metabolický fenotyp CYP1A2 ovlivňuje plazmatické hladiny olanzapinu (14), potažmo hladiny v místě účinku (CSF). Fenotyp je výsled­ kemkombinace genetických vloh, epigenetických mechanismů a vlivů vnějšího prostředí. Za zásadní vstupní proměnnou tedy považujeme genotyp CYP1A2, který může být dále podstatnou měrou ovlivněn např. kouřením (15), přičemž je známo, že plazmatické hladiny mohou být u kuřáků snížené (16). Po náhlém přerušení kouření pak dochází ke vzestupu plazmatických hladin substrátů CYP1A2, což může ovlivnit tíži a frekvenci nežádoucích účinků (17). Jak již bylo zmíněno, zásadní vstupní proměnnou je však genotyp CYP1A2, který ale může v některých případech i ovlivnit reaktivitu právě na vlivy prostředí (změněná inducibilita, diskutováno níže). V současnosti je známo více než 40 poly­ morfismů CYP1A2, přičemž nejméně 7 z nichmá dopad na aktivitu CYP1A2 in vivo (18). Mezi poly­ morfismy s klinicky důležitou změnou v aktivitě proteinu pozorovanou in vivo patří CYP1A2*1C, CYP1A2*1 F, CYP1A2*1 K, CYP1A2*3 CYP1A2*4, CYP1A2*6 a CYP1A2*7. S výjimkou polymorfis­ mu CYP1A2*1 F jde ve všech případech omutaci kódující syntézu proteinu se sníženou aktivitou nebo sníženou expresi proteinu. Polymorfismus CYP1A2*1 F kóduje protein se zvýšenou induci­ bilitou (tedy implikující vyšší rozdíl v metabolické aktivitě při expozici induktoru, jako např. polycyk­ lické aromatické uhlovodíky cigaretového kouře, ale i grilovaného jídla (18). Zajímavý je nález, kdy nositelé alely *1 F (-163 A>C) měli větší prodloužení QT inter­ valu (19). Doposud jediná studie sledovala vliv po­ lymorfismu CYP1A2*1 F na účinnost terapie olanzapinem. Nositelé této alely se zdají být znevýhodněni oproti pacientům s alelami no­ sitelů wt/wt alel (20). CYP1A2*1D (rs35694136)