Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 63–69 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 65 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vliv genetických a epigenetických faktorů jako kovariátů snášenlivosti a léčebné odpovědi na olanzapin v terapii psychotických onemocnění mají vyšší plazmatické koncentrace olanzapinu než nositelé wt alely (21). Polymorfismus UDP glukuronyl transferázy UGT1A4*3 (-142 T.G, rs2011425), způsobující zámě­ nu aminokyselin leucinu za valin (L48V) je spojen s nižšími koncentracemi olanzapinu v séru (21–23). P glykoprotein (Pgp), je efluxní membrá­ nový transportér kódovaný genem MDR1 (Multidrug resistant protein 1). Tento membrá­ nově vázaný protein je exprimovaný na apikální straně membrány epiteliálních a endotelových buněk mnoha biologických bariér – mj. v ten­ kém střevě, luminální membráně proximálního tubulu, kanalikulární membráně hepatocytů placentě, a právě na hematoencefalické ba­ riéře. PgP hraje významnou roli při absorbci, distribuci, ale i eliminaci léčiv, včetně antipsy­ chotik (24, 25). Většina atypických antipsycho­ tik, včetně olanzapinu je jeho substrátem (26). Obecnou úlohou PgP je chránit organismus před toxickým působením xenobiotik (27, 28). První stupeň ochrany spočívá ve snížení pro­ stupu bariérou tenkého střeva. Druhý stupeň ochrany pak limituje prostup xenobiotik (vč. léčiv) do určitých tkání, jako je právě mozek (29), zárodečné buňky nebo plod (30). Některé studie prokázaly, že genové poly­ morfismy MDR1 ovlivňují plazmatické hladiny antipsychotik (31) nebo jejich metabolitů (32), popř. i léčebnou odpověď (33) a/nebo i výskyt nežádoucích účinků (31, 33–35). Konkrétněji, stu­ dovány byly následující polymorfismy C3435T (rs1045642), G2677T (rs2032582) a rs10248420. V případě polymorfismu C3435T se jedná o nižší expresi proteinu PgP u nositelů alely T. Homozygoti T/Tměli nižší clearance, vyšší plazma­ tické hladiny a plochu pod koncentrační křivkou a nižší distribuční objem v porovnání s homozy­ goty C/C nebo heterozygoty (C/T). Tento rozdíl Tab. 1.  Přehled polymorfismů a epigenetických faktorů, které mohou ovlivnit odpověď na léčbu olanzapinem Polymorfismus Efekt Frekvence alely [%] * Ref. Farmakokinetika CYP1A2 *1F (rs762551) pravděpodobnost odpovědi na léčbu klozapinem 71 [20] CYP1A2 *1D (rs35694136) plazmatické koncentrace olanzapinu 6,8 [21] MDR1 C3435T (rs1045642) C, AUC olanzapinu 47 [36] G2677T (rs2032582) odpověď na léčbu olanzapinem Alela C = 55, T = 1,0 [24] G2677T (rs2032582) pozitivní symptomatologie (bludy) u schizofrenie Alela C = 55, T = 1 [37] rs10248420 odpověď na léčbu klozapinem 16 % [35] UGT1A4 rs2011425 koncentrace olanzapinu v séru 9,5 [21–23] Farmakodynamika 5HT2A 1438A/G (rs6311) častější u pacientů se schizofrenií než u kontrol 41 [46] rs6313 kontroverzní závěry-odpověď na léčbu klozapinem, více non-respondérů 42 [47, 48] rs6314 častější u non-respondérů na klozapin 9,1 [50] rs7997012 homozygoti AA výraznější nežádoucí účinky olanzapinu 59 [55] 5HT2C -759C/T (rs3813929) alela T: menší vzestup hmotnosti při léčbě antipsychotiky, zejména olanzapinem Alela G ≤ 0,01; T = 16,9 [57] −697C (rs518147) menší vzestup hmotnosti při léčbě olanzapinem 67 [60] BDNF Val/Val (rs6265) častější zlepšení klinických příznaků při léčbě olanzapinem 19 [40, 41] Val66Met-rs1519480 vzestup hmotnosti po terapi antipsychotiky 69 [42] DR3 rs6280 nekonzistentní klinické nálezy, lepší odpověď na léčbu antipsychotiky u heterozygotů než u homozygotů (gly/gly nebo ser/ser) 68 [61, 62] DR2 rs1079598 rs1125394 rs1800497 asociace s dobrou léčebnou odpovědí na klozapin 15,7 15,6 18,9 [65] Epigenetika Methylace DNA 5HT2A v polymorfním místě T102C ovlivnění exprese receptoru, biomarker schizofrenie [79, 80] Polymorfismy HDAC HDAC3 rs14251 asociace se SCZ * 42 [75] HDAC4 rs1063639 asociace se SCZ * 46 [70] HDAC10 rs7290710 asociace se SCZ* 38 [75] HDAC11 rs7634112 asociace se SCZ* 15,9 [75] * polymorfismus může hrát roli v patogenezi onemocnění **frekvence v Evropské populaci dle The Single Nucleotide Polymorphism database (dbSNP https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ ), pokud není uvedeno jinak