Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 63–69 /  www.klinickafarmakologie.cz 66 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vliv genetických a epigenetických faktorů jako kovariátů snášenlivosti a léčebné odpovědi na olanzapin v terapii psychotických onemocnění byl sice statisticky signifikantní, a to i při korekci na faktor genotypu CYP3A a pohlaví (36); otázkou je však klinická významnost, neboť se jedná o malé rozdíly (byť jsou statisticky signifikantní), navíc jiné studie tento nález nepotvrdily (22, 24). Záměna guaninu za thymidin nebo adenin v pozici 2677 na exonu 21 (G2677T/A) způsobí záměnu aminokyselin alaninu za serin nebo threonin na kodonu 893 na intracelulární straně P‑glykoproteinu (37). Alela T byla v menší studii asociována s lepší odpovědí na léčbu v pozitivní škále PANSS (24). Na druhou stranu byla alela G asociována s těžšími bludy (37). Trialelický polymorfismus se může projevit i mutací G2677A (threonin v kodonu 893), která je ovšem vzácná a její klinický význam není znám, a to ani v souvislosti s protinádorovou léčbou (38). Alela A polymorfismu rs10248420 byla aso­ ciována s horší odpovědí na léčbu klozapinem v porovnání s alelou G (35). Genetické faktory ovlivňující molekulární cíle u schizofrenie Vedle genetických faktorů ovlivňujících farmakokinetiku jsou již delší dobu zkoumány i genetické polymorfismy ovlivňující farmako­ dynamiku – především se jedná o polymorfi­ smy serotoninových a dopaminových receptorů, transportérů, oxytocinových receptorů, ale také polymorfismy genu pro BDNF. Protože se jedná o faktory ovlivňující potenciálně odpověď na an­ tipsychotika obecně, budou zmíněny i ty faktory, které mají vliv na odpověď na jiná antipsychotika 2. generace. BDNF Změny v expresi jak růstového faktoru BDNF (Brain derrived neurotrophic factor), tak i jeho receptorů jsou pravděpodobně zapojeny do patofyziologie psychotických poruch (39). Také je známo, že terapie antipsychotiky zvy­ šuje BDNF (39) a mění poměr exprese aktivních a neaktivních forem receptoru pro BDNF (aktivní TrkB‑FL a neaktivní TrkB‑T1) ve prospěch aktivní formy u pacientů s lepší klinickou odpovědí. V souvislosti s odpovědí na léčbu a nežádoucí účinky bylo sledováno několik polymorfismů. Genotyp Val/Val byl častěji spojen se zlepšením klinických příznaků u pacientů léčených olanza­ pinem (38, 40). Byly studovány i jiné polymorfi­ smy genu pro BDNF v souvislosti s odpovědí na antipsychotickou léčbu, např. Val66Met, avšak žádné asociace nebyly konzistentně potvrzeny (41). Ojediněle byla nalezena asociace mezi po­ lymorfismem Val66Met‑rs1519480 a vzestupem hmotnosti po terapi antipsychotiky (42). 5HT receptory Co se týče souvislosti polymorfismů sero­ toninových receptorů, bylo prokázáno, že mezi pacienty se schizofrenií je častější výskyt alely C polymorfismu rs6313 genu 5-HT2A. Tento efekt byl výraznější v evropské populaci (43). Haplotypy polymorfismu tří genů receptoru 5HT2A (-1438 A / G, -783 A / G a +102 T/C) byly spojeny s expresí 5HT2A receptoru (44). Davies a kol. uvádí, že jednonukleotidové polymorfismy v genu pro receptor 5HT2A mohou vysvětlit interindividuální rozdíly v odpovědi na atypická antipsychotika i jejich snášenlivost (45). Polymorfismus 1438 A/G genu pro receptor 5HT2A (rs6311) byl častější u pacientů se schi­ zofrenií než u kontrol (46). Dále byla nalezena souvislost mezi poly­ morfismem rs6313 a odpovědí na léčbu klo­ zapinem. Pacientů s tímto polymorfismem je u non‑respondérů více než u respondérů, efekt je signifikantní pouze u mužů, nikoli u žen (47). Publikovány byly ovšem i nega­ tivní výsledky studií – tedy žádná asociace mezi tímto polymorfismem a odpovědí na léčbu (48), ani další studie neprokázala žád­ nou souvislost mezi polymorfismem rs6313 a výskytem schizofrenie (49). Polymorfismus rs6314 receptoru 5-HT2A je také častěji nalé­ zán u non‑respondérů na léčbu klozapinem (50). Vesměs se výsledky větších studií shodují v tom, že polymorfismy 5-HT2A mohou při­ spívat k variabilitě odpovědi na léčbu klozapi­ nem, ale pouze v interakci více polymorfních genů (tedy konkrétním haplotypu) se vztahem k neurotransmiterům (51, 52). Méně často byla studována souvislost mezi odpovědí na léčbu a polymorfismy jiných podtypů serotonino­ vých receptorů (5-HT2C, 5-HT3) (53). Polymorfismus rs7997012 na intronové části genu 5HT2A (konkrétně mutovaná forma genu, alela G) je asociován s lepší léčebnou odpovědí na antidepresiva (54). U pacientů léčených olan­ zapinem měli homozygoti alely AA výraznější nežádoucí účinky ve srovnání s heteropzygoty nebo s homozygoty GG (55). Receptor 5HT2C je jedním ze základních cílů farmakoterapie celé řady neuropsychiatrických onemocnění, včetně schizofrenie (11). Gen pro 5HT2C receptor se nachází na chromozomu X, tak­ žemuži jsou vždy hemizygotní (mají jen 1 alelu ge­ nu). Polymorfismy mohou olivnit jak účinnost, tak předevšímnežádoucí účinky, zejména pak nárůst hmotnosti po atypických antipsychoticích (56, 57). Několik studií odkrylo různé riziko nárůstu hmotnosti vyvolaného olanzapinem a dalších metabolických účinků u několika polymorfismů 5HT2C receptorů, jmenovitě -759 T, -697G / C, alel Cys23Ser (11). Krátkodobý hmotnostní přírůs­ tek při léčbě olanzapinem byl signifikantně nižší u nositelů T‑alel polymorfismu 5-HT2C -759C/T (rs3813929) (55). Zajímavé jsou také nálezy zpět­ ného ovlivnění exprese serotoninových recepto­ rů farmakoterapií. V animálních studiích bylo totiž prokázáno snížení exprese 5-HT2A a 2C po terapii klozapinem, haloperidolem(58) aolanzapinem(59). AlelaCpolymorfismu−697G/C je spojena smenším vzestupemhmotnosti po olanzapinu (57, 60). Dopaminové receptory Nejčastěji zkoumanými polymorfismy do­ paminových receptorů (DR) jsou polymorfismy DR2 a DR3. Post mortem koncentrace DRD-3 v mozku byla zvýšena u pacientů se schizofrenií, kteří vysadili antipsychotika po dobu nejméně jednoho měsíce před smrtí ve srovnání s paci­ enty, kteří brali antipsychotika až do smrti (61). Bylo zkoumáno mnoho polymorfismů DR3 receptoru, namátkou: rs905568, rs2399504, rs167771. Polymorfismus DR3 rs6280 znamená substituci serinu za glycin na N‑terminálním kon­ ci receptoru DR3. To může mít za následek vyšší afinitu k dopaminu. Nutno přiznat, že nálezy aso­ ciace tohoto polymorfismu se schizofrenií jsou nekonzistentní (62, 63). Haplotyp Gly/Gly tohoto polymorfismu DRD-3 byl prediktorem statisticky a klinicky významně výraznějšího poklesu pozi­ tivní symptomatologie při léčbě olanzapinem ve srovnání s jinými genotypy (ser-9-gly). V jiných studiích, s jinými antipsychotiky (klozapin, ris­ peridon) a na jiných populacích (asiaté) však byla nalezena opačná asociace – menší redukce negativní symptomatologie nebo žádný rozdíl mezi Ser/Gly a Gly/Gly (64). Další zkoumané jsou i polymorfismy DR2 re­ ceptorů, ovšem opět s rozporuplnými výsledky. Asociace s odpovědí na léčbu (antipsychoti­ ky obecně) byla nalezena u polymorfismů rs1079598, rs1125394 A/G, rs1800497, rs1799732 (65, 66). Obecně bylo sledováno mnoho poly­