Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 63–69 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 67 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vliv genetických a epigenetických faktorů jako kovariátů snášenlivosti a léčebné odpovědi na olanzapin v terapii psychotických onemocnění morfismů nejen dopaminových receptorů, ale také receptorů pro oxytocin nebo serotonino­ vého transportéru, avšak nálezy nejsou zdaleka konzistentní. Důvody jsou diskutovány v závěru. Epigenetické vlivy Epigenetika studuje změny v genové expre­ si, které ovlivní výsledný fenotyp. Jak již název napovídá, sleduje vlivy stojící „mimo“ samot­ nou genetickou informaci, tedy změny, které nejsou způsobeny změnou nukleotidové sek­ vence DNA. Epigenetické mechanismy se tak dotýkají kovalentních modifikací chromatinu (DNA‑histon- proteinový komplex v buněčném jádře). Jedná se zejména o methylaci cytosi­ nu v DNA a acetylaci/deacetylaci histonů. Tyto změny pak účinkují jako jistý most mezi danou nascentní genetickou informací a environmen­ tálními vlivy. V jistém ohledu se však i v tomto případě jedná o vlivy prostředí, protože tyto epi­ genetické mechanismy lze ovlivnit i xenobiotiky. V terapii některých onemocnění (nádorová one­ mocnění, demyelinizační onemocnění a právě schizofrenie) se skutečně začínají tyto možnosti zkoumat - v terapii psychotických onemocnění např. způsoby modifikace histondeacetylázy (HDAC) vorinostatem (clinicaltrials.gov). Aktuálním tématem dneška je však dobrá základní znalost epigenetických vlivů na léčeb­ nou odpověď olanzapinu. Demethylace DNA Modifikace chromatinu demethylací DNA v kortexu hraje roli při formování paměti (67, 68). Je známo, že methylace DNA genu pro receptor 5HT2A v polymorfním místě T102C ovlivňuje expresi receptoru (69). V mozcích pacientů se schizofrenií byla post mortem detekována snížená methylace DNA promotoru receptoru 5HT2A. Toto zjištění bylo potvrzeno v DNA ex­ trahované ze slin pacientů se schizofrenií (69). Methylace cytosinu genu pro receptor 5HT2A v polymorfnímmístě T102C stanovované ze slin by mohla sloužit jako terapeutický biomarker u schizofrenie (69). Deacetylace histonů (HDAC) Histondeacetylázy HDAC9, HDAC10, HDAC11 jsou specificky koexprimovány v dopaminergních a noradrenergních neuronech, zatímco v serto­ nergních drahách ani neuronech senzitivních na neuropeptidy exprimovány nejsou (70). Podobně i zvýšená acetylace histonů podáváním inhibitorů histon decetylázy v preklinickém experimentu zlepšuje kognitivní funkce u myší (71, 72). Obecné prediktory léčebné odpovědi na antipsychotika Jako možné prediktory odpovědi na an­ tipsychotika byly zkoumány prediktory založe­ né na neurozobrazovacích metodách, bioche­ mické prediktory v krvi, mozkomíšním moku a také genetické prediktory (65). Mezi nege­ netické prediktory se řadí jednak vyšší aktivita a integrita prefrontálního kortexu a nižší poměr metabolitu dopaminu ku metabolitu serotoni­ nu v cerebrospinální tekutině: homovanilová kyselina: 5-hydroxyindoloctová kyselina (65). Pro další vývoj onemocnění je vcelku jistě důležitá adekvátní léčba schizofrenie hned od počátku. Kumulovaná doba všech neléčených fází onemocnění je pro další průběh velkou zá­ těží, je dokonce škodlivější než celkový počet relapsů (78). Včasné léčení každého relapsu je nejen prediktorem akutní, ale i dlouhodobé léčebné odpovědi. Je také známo, že období před zapo­ četím léčby je negativní prediktivní faktor pro dlouhodobou úspěšnost léčby (78). * polymorfismus může hrát roli v patogenezi onemocnění **frekvence v Evropské populaci dle The Single Nucleotide Polymorphism database (db­ SNP https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ ), pokud není uvedeno jinak Závěr Nálezy asociací genových polymorfismů s léčebnou odpovědí nejsou konzistentní (krom prokázaného vlivu polymorfismů CYP a PgP), a tak jsou genetické a epigenetické prediktory léčebné odpovědi na olanzapin zatím vzdálené klinické aplikaci. Je mnoho důvodů, proč se často nedaří závěry studií rep­ likovat. Mezi ně můžeme zařadit heterogenitu populace, rozdílnou medikaci (molekulární cíl účinku), malý vzorek pacientů, absenci měření hladin (!) účinné látky, rozdílnou dobu pro sle­ dování odpovědi/chybění odpovědi, rozdílné škály pro hodnocení léčebné odpovědi. Jako prediktory léčebné odpovědi je mož­ né, s různou měrou úspěšnosti, použít celou řadu genetických, biochemických i neuro­ zobrazovacích parametrů. Neurozobrazovací abicohemické metody jsou mimo zaměření tohoto článku; existuje řada publikací i pře­ hledů na toto téma (65, 81, 82). Podobně byly zkoumány i biochemické prediktory odpovědi na antipsychotika, zejména analýza metabo­ litů dopamminu a serotoninu, popř. glycinu, noradrenalinu nebo kortizolu v mozkomíš­ ním moku nebo i v krvi (65), nicméně jejich klinická validita je také sporná. Jako relativně spolehlivý, jednoduchý, přímočarý prediktor budoucí absence terapeutické odpovědi se jeví časná odpověď na léčbu (2 týdny) (7). I časná odpověď na léčbu však může být ovlivněna adekvátními hladinami a tím i polymorfismy ovlivňujícími farmakokinetiku. Jako praktičtější než genotypizace se doposud jeví terapeutické monitorování plazmatických hladin, a to jak z pohledu nastavení správné dávky antipsy­ chotika, tak i pro validní predikci terapeutické odpovědi. Pokud totiž pacient neodpovídá na terapii jen z důvodu subterapeutické nebo supraterapeutické plazmatické koncentrace, nemůže být absence terapeutické odpovědi ve 2. týdnu terapie validním ukazatelem dlou­ hodobé odpovědi. Práce vznikla za podpory grantu MUNI/G/1464/2018: Nové směry v bioana- lytických přístupech pro personalizovanou farmakoterapii schizofrenie a za podpory specifického vysokoškolského výzkumu MUNI/A/1292/2019), kterou poskytlo MŠMT. LITERATURA 1. Seifertová D, Praško J, Horáček J, Höschl C, eds. Postupy v léč­ bě psychiatrických poruch. 2 ed. Praha: Medical Tribune 2008. 2. Leslie DL, Rosenheck RA. From conventional to atypical antipsychotics and back: dynamic processes in the diffusion of new medications. Am J Psychiatry 2002; 159: 1534–1540. 3. Leucht S, Pitschel‑Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side‑effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta‑analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51–68. 4. Stone JM, Raffin M, Morrison P, McGuire PK. The biological basis of antipsychotic response in schizophrenia. Journal of Psychopharmacology 2010; 24: 953–964. 5. Češková E. Farmakorezistentní schizofrenie. Česká a Slo­ venská psychiatrie 2007; 103: 190–197. 6. Schennach‑Wolff R, Jäger M, Mayr A, Meyer S, Kühn KU, Klingberg S, Heuser I, et al. Predictors of response and remi­ ssion in the acute treatment of first‑episode schizophrenia patients--is it all about early response? Eur Neuropsycho­ pharmacol 2011; 21: 370–378. 7. Chen YL, Chen KP, Chiu CC, Tai MH, Lung FW. Early pre­