Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 74–77 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 75 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Monoklonální protilátky u těhotných s idiopatickými střevními záněty západní a východní Evropou a věrně tak odráží geografickou polohu CR (5). IBD a gravidita Chronické střevní nemoci jsou velmi často diagnostikovány v mladém produktivním věku a značná část pacientek otěhotní v průběhu nemoci. Proto i léčba v době těhotenství je u nemocných s IBD velmi aktuálním tématem. Současné poznatky jednoznačně prokazují, že nikoliv medikamentózní léčba, ale aktivita střevního zánětu je hlavním zdrojem komplikací v průběhu gravidity. Remise neboli klidová fáze nemoci se tak ukazuje jako nejdůležitější faktor zdárného průběhu těhotenství (6, 7). U těhotných pacientek s IBD se ve srovnání se zdravými těhotnými ženami častěji vysky­ tují komplikace včetně spontánního potratu, předčasného porodu a nižší porodní hmotnosti dítěte. Tyto komplikace jsou do značné míry způsobeny aktivitou choroby. I proto je nutné dodržet již zmíněnou podmínku remise jako základního předpokladu nekomplikovaného průběhu plánovaného těhotenství. V případě aktivity ulcerózní kolitidy v době koncepce do­ jde ke zhoršení stavu u 50 % pacientek, 25 % je stabilních (s nezměněnou aktivitou one­ mocnění) a u 25 % dojde ke zmírnění příznaků onemocnění. Při aktivní Crohnově chorobě se v době koncepce u třetiny pacientek stav zhorší, u třetiny zůstane stabilně aktivní a u třetiny do­ jde ke zlepšení stavu. Snížení aktivity choroby často souvisí s ukončením kouření v době těho­ tenství a exacerbace v prvním trimestru může být způsobena svévolným přerušením léčby. Někdy pozorované zlepšení choroby po poro­ du charakterizované redukcí stenóz a snížením počtu resekčních výkonů je vysvětlováno vlivem těhotenství na imunitní odpověď, rozdílností hlavního histokompatibilního systému (HLA) matky a plodu a tvorbou hormonu relaxinu v době porodu (3, 6). Dosažení a udržení klidového stadia IBD však vyžaduje často intenzivní protizánětlivou léčbu, včetně biologické léčby. Nejstarší typ biologické léčby, jehož podávání v průběhu těhotenství je s úspěchem doloženo observačními studiemi, jsou monoklonální protilátky proti TNF‑alfa (8). V posledních několika letech se však spektrum biologické léčby IBD rozšířilo o další dvě novémo­ noklonální protilátky s odlišným mechanismem účinku: protilátku proti α4ß7 integrinovému receptoru‑vedolizumab a protilátku proti inter­ leukinu 12/23 – ustekinumab. I když dosavadně publikované údaje neprokazují jednoznačně ne­ gativní vliv těchto nových preparátů na průběh těhotenství a vývoj plodu, vzhledemk celkovému malému počtu doposud studovaných pacientek chybí zatím spolehlivá evidence o bezpečnosti této léčby v průběhu gravidity (9–13). Anti-TNF léčiva Kritéria FDA (Food and Drug Administration) patří ve světě k nejuznávanějším pro posuzování rizik jakékoliv léčby z hlediska početí, průběhu tě­ hotenství, porodu amožnosti kojení (14, 15). Podle FDA jsou anti‑TNF léčiva, tj. infliximab, adalimumab, golimumab a certolizumab pegol zařazené do skupiny B, protože chybí kontrolované studie u tě­ hotných žen. Jsou však k dispozici údaje o studiích s pokusnými zvířaty, které jsou vesměs bez průkazu nežádoucích účinků pro plod a fertilitu. Podobně i ECCO (European Crohns and Colitis Organisation) považuje tyto preparáty za pravděpodobně bez­ pečné a aktuální doporučení ECCOumožňují jejich používání pro léčbu IBD v graviditě a laktaci (6, 7). V současné době je k dispozici velké množ­ ství dat o léčbě anti‑TNF přípravky (infliximab, adalimumab) v graviditě. Golimumab je plně humánní protilátka proti TNF‑α schválená v ČR pro léčbu ulcerózní koli­ tidy v roce 2013. Využití golimumabu v klinické praxi je vzhledem k limitové účinnosti omezené a tudíž chybějí i informace ohledně vlivu léku na graviditu. S ohledem na charakter léku (imuno­ globulin třídy IgG) lze však očekávat výsledky podobné ostatním lékům této kategorie. Certolizumab pegol je pegylovaný Fab fragment schválený k léčbě Crohnovy choroby mimo země EU. Vzhledem k absenci Fc části molekuly imunoglobulinu není možný aktivní transplacentární přenos a přestup do krevního oběhu plodu při aplikaci v průběhu gravidity může probíhat pouze pasivní difuzí. Na rozdíl od IFX a ADA dosahují koncentrace certolizuma­ bu v krvi novorozenců jen zlomek hladin, které detekujeme v krvi matky. Pravděpodobně ani zde nebude léčba v průběhu gravidity spojena s vyšším rizikem komplikací u novorozenců (7). Údaje o možných nežádoucích účincích na plodnost a těhotenství vycházely původně z velkých revmatologických sledování, jednak z údajů národních a firemních registrů a z kli­ nických studií. Studie Piano je multicentrická, prospektivní studie u souboru 1289 pacientů, kdy byla sle­ dována jak expozice monoterapii azathioprinu, tak anti-TNF léčba a také konkomitantní léčba azathioprinem a anti‑TNF. Získané údaje byly hodnoceny ještě rok po narození dětí a bylo pro­ kázáno, že ani azathioprin, ani anti-TNF přípravky nejsou asociovány s vyšším rizikem spontánního potratu, vrozených vad, předčasného porodu, intrauterinního zpomalení růstu, s vyšší frekvenci porodu císařským řezem nebo s pobytem na jednotce intenzivní péče. Pouze ve skupině lé­ čené dvojkombinací se vyskytly častější infekce u dětí do jednoho roku věku (3, 15, 16). Současné poznatky tedy ukazují, že užití anti-TNF léčby v graviditě je relativně bezpečné a jen mírně zatížené vyšším rizikem vzniku infekčních kom­ plikaci u dítěte exponovaného kombinované léčbě. Intrauterinní expozice plodu infliximabu nebo adalimumabu nezvyšuje riziko komplikací v těhotenství, porodu nebo vrozených vad, nic­ méně chybí data na dlouhodobý vliv na imunitní sytém (17, 18, 19, 20). Infliximab a adalimumab jsou IgG1 protilátky a v průběhu těhotenství jsou aktivně transporto­ vány přes placentární bariéru do krevního oběhu plodu. Tento transport se zvyšuje od druhé po­ loviny těhotenství a maxima dosáhne ke konci gravidity. Oba léky se proto objevují v krvi novo­ rozence a jejich hladiny závisí na tom, ve které fázi Tab. 1.  Přehledmonoklonálních protilátek užívaných v léčbě IBD těhotných pacientek včetněmechanismu účinku, kategorie dle FDA, dávky a doporučené sérové koncentrace Název léčiva Mechanismus účinku Kategorie dle FDA Dávka (udržovací léčba) Dávkovací interval Sérové kon- centrace (cílo- vá hladina) Adalimumab protilátka proti TNF-α B 40 mg s.c. 2 týdny 7,5 µg/ml Infliximab protilátka proti TNF-α B 5 mg/kg i.v. 8 týdnů 5 µg/ml Vedolizumab antiintegrinová protilátka (podjednotka α4β7) B 300 mg i.v. 8 týdnů není určeno Ustekinumab antiinterleukinovaná protilátka IL-12 aIL-23 B 90 mg s.c. 8 týdnů není určeno