Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 74–77 /  www.klinickafarmakologie.cz 76 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Monoklonální protilátky u těhotných s idiopatickými střevními záněty těhotenství byla podána poslední dávka. Bortlík ve svém souboru prezentuje, že plazmatická kon­ centrace infliximabu pozitivně koreluje s gestač­ ním věkem v době poslední infuze i s hladinou léku v séru matky při porodu. V pupečníkové krvi novorozenců hladina infliximabu převyšuje hladinu u matky v době porodu tři až čtyřikrát (3, 8) (graf 1, 2). Vysvětlením je patrně nezralost retikuloendoteliálního systému dítěte, který se na eliminaci anti‑TNF protilátek podílí. Detekovatelné hladiny tak v krvi novorozence přetrvávají až do dvanáctého měsíce po porodu, i když obvykle mizí do šesti měsíců. Tento fakt má zásadní vý­ znam při plánování očkování živými vakcínami. Stanoveni koncentraci anti-TNF léčiva v séru dítěte se doporučuje před případnýmočkovánímživými vakcínami v průběhu prvního půl roku až roku života dítěte. Pokud toto měření není k dispozici, doporučuje se odložit očkování (proti tuberkulóze a rotavirové infekci) minimálně do věku 6 měsíců. Očkování neživými vakcínami není omezeno (17). Abychom snížili intrauterinní expozici plodu a tím minimalizovali hladiny léku v krvi novorozence v době po porodu, lze ukončit léčbumonoklonální protilátkou na konci druhého trimestru. Poslední dávku infliximabu nebo adalimumabu aplikujeme na konci druhého trimestru gravidity, kdy u většiny pacientek je tento postup bezpečný z hlediska udržení remise do konce těhotenství. Pokud se gravidní žena nachází v riziku vzplanuti choroby (má komplikovaný průběh nemoci, přetrvávající aktivitu, vysoké riziko relapsu apod.) jemožné po­ kračovat v léčbě po celoudobu. Anti‑TNF protilátky přecházejí dle posledních dat domateřskéhomlé­ ka ve velmi omezeném množství, laktace proto v průběhu léčby není omezena (6, 17). Dávkování IFX a ADA není v průběhu gra­ vidity změněno. V indukční fází podáváme in­ fliximab v dávce 5mg na kilogram hmotnosti pacientky v podobě i.v. infuze v týdnech 0, 2 a 6. V udržovací léčbě pak v stejné dávce v intervalu co 8 týdnů. Adalimumab ve formě subkutánní injekce v dávce 160mg v týdnu 0, 80mg v týdnu 2, 40mg pak každých 14 dní v udržovacím režimu. Intenzifikace léčby (intervalem a/nebo dávkou) je možná i v průběhu těhotenství, pokud to vyža­ duje situace. Cílová sérová koncentrace pro IFX je 5 µg/ml, u ADA 7.5 µg/ml. Vedolizumab Vedolizumab je monoklonální protilátka ty­ pu IgG1cílená na integrin α4β7, která selektivně brání migraci lymfocytu do střevní submukózy a tím zamezuje rozvoji zánětu v trávicí trubici. Je určená k léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou, v České republice je do­ stupný od roku 2016. Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI I–III ukázal vysokou účinnost a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Výhodou léčby vedolizuma­ bem je vysoká účinnost také u nemocných, u nichž selhala léčba cílená proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa nebo jejichž organismus přestal na léčbu těmito přípravky odpovídat. Jeho velkou předností je setrvalý účinek, který v průběhu dlou­ hodobého podávání narůstá, minimální imuno­ genicita a velmi vysoká bezpečnost, která je dána selektivním účinkem na gastrointestinální trakt. Určitou nevýhodou může být relativně pomalý nástupprotizánětlivého účinku, omezené působe­ ní namimostřevní projevy idiopatických střevních zánětů amalý potenciál pro léčení perianální formy Crohnovy nemoci. Dávkování vedolizumabu je v podobě i.v. in­ fuze v dávce 300mg týdnu 0, 2 a 6. Poté v udržo­ vacím režimu co 8 týdnů. Upacientů s Crohnovou chorobou je možno při nedostatečném efektu zvážit další aplikaci v týdnu 10. U těhotných žen dávkování ani intervaly neměníme, cílová sérová hladina zatím není stanovena (19). Limitovaná data o léčbě vedolizumabem v době těhotenství neprokazují zvýšené riziko pro průběh gravidity, vývoj plodu ani stav novorozen­ ce. Při léčbě v graviditě je nutné sledování stavu matky, novorozence a dalšího vývoje dítěte ob­ dobně, jako při terapii anti‑TNF preparáty. Jedná se stejně jako u anti‑TNF o IgG1 (imunoglobulin G1) protilátku, která ve druhé polovině gravidity aktivně prostupuje placentární bariérou. Podle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv FDA patří do kategorie B a nebylo u ní prokázáno zvýšené riziko poškození plodu. V souborech čítajících několik desítek pacientek exponovaných v gra­ viditě nebyl zjištěn negativní vliv (vedolizumab a ustekinumab) na vývoj plodu nebo stav no­ vorozenců (21, 22). Je však potřeba dalších dat k ověření bezpečnosti této léčby v graviditě. Obě biologika byly rovněž detekovány v séru novoro­ zenců exponovaných těmto lékům intrauterinně (12, 23). Vzhledem však k omezenému množství informací je vhodné u dětí exponovaných intrau­ terinně tomuto léčivu postupovat obdobně jako při expozici anti‑TNF protilátkám. Ustekinumab Ustekinumab je humánní monoklonální IgG1 protilátka proti podjednotce p40 inter­ leukinu 12 a 23, které sehrávají zásadní roli v onemocnění zprostředkovaném imunitním systémem. V České republice je dostupný od roku 2017 pro léčbu Crohnovy choroby. Klinické sledování UNITY (1,2) potvrdilo efekt ustekinumabu u pa­ cientů s CN, kteří selhali na konvenční léčbě. Z výsledků provedených studií dále vyplývá, že ustekinumab je bezpečný a efektivní v rámci indukční i udržovací léčby, a to bez ohledu na předchozí léčbu inhibitory TNF‑α. Indukční dávka ustekinumabu spočívá v in­ travenózním podání v závislosti na tělesné hmot­ nosti – u pacientů s hmotnosti ≤ 55 kg se podává intravenózní infuze v dávce 260mg, u osob s vá­ hou 55 až ≤ 85 kg je doporučena dávka 390mg a pro pacienty s váhou> 85 kg dávka 520mg i.v. Udržovací terapie spočívá v subkutánnímpodávání 90mg ustekinumabu. První dávku je doporučeno aplikovat v týdnu 8 a dále podle odpovědi a stavu pacienta ve 12týdenních, resp. 8týdenních interva­ lech. V těhotenství není dávkování změněno, cílová sérová hladina zatím není stanovena. Dostupná data o léčbě ustekinumabem v tě­ hotenství jsou zatím srovnatelná jako u vedolizu­ mabu. V době těhotenství se zatím neprokázalo zvýšené riziko pro průběh gravidity, vývoj plodu ani stav novorozence. Nutné je však další sledování a vzhledem k omezenému množství informací spojených s léčbou UST v graviditě, k éto situaci přistupujeme obdobně jako při léčbě anti‑TNF protilátkami. Závěr Biologická léčba představuje v dnešní době nejúčinnější medikamentózní léčbu chronic­ kých střevních zánětů. Monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru infliximab a adalimumab jsou již běžně využívány v léčbě IBD těhotných pacientek a jejich bezpečnost je opakovaně prokazována ve velkých observačních studiích. Vedolizumab a ustekinumab jsou bio­ logika s krátkou dobou dostupnosti na trhu, ale i přesto dosavadní dostupná data nesvědčí pro negativní vliv na průběh těhotenství a vývoj plodu. Vzhledem k celkovému malému počtu doposud studovaných pacientek chybí však zatím jedno­ značná spolehlivá evidence o bezpečnosti této léčby v průběhu gravidity.