Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 84–88 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 85 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nová přímá perorální antikoagulancia – nové molekuly ve výzkumu k srovnání základní charakteristiky dostupné z klinických studií. Betrixaban Betrixaban je mimořádně účinný inhibitor faktoru Xa. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ho zatím jako jediný schválil pro dlou­ hodobou profylaxi žilní tromboembolie (VTE) u akutně nemocných pacientů. Ve studiích in vitro byla zjištěna cílová koncentrace betrixa­ banu inhibující tvorbu trombinu 5–25 ng/ml. V první fázi klinických studií byl proto na zdravých dobrovolnících testován perorálně podávaný betrixaban v dávkách 30 – 80mg, tyto dávky byly organismem dobře tolerovány. Ve druhé fázi výzkumu ve studii EXPERT u 214 pa­ cientů s náhradou kolenního kloubu nebyla pro­ kázána lepší účinnost oproti enoxaparinu, avšak byla prokázána účinná antitrombická aktivita při dávkách 15 a 40 mg, které byly dobře tolerovány, což umožnilo uskutečnění další studie. U 561 pa­ cientů s nevalvulární fibrilací síní vykazovaly dávky 40, 60 a 80 mg betrixabanu v rámci stu­ die zaměřené na prevenci mrtvice EXPLORE‑Xa nejnižší výskyt případných krvácivých příhod ve srovnání s warfarinem. Ve třetí fázi klinického výzkumu (studie APEX) se testovala bezpečnost a účinnost dlouhodobého užívání betrixabanu u akutně nemocných pacientů s vysokým rizi­ kem žilní tromboembolie (VTE). Díky minimální renální clearance, kterou betrixaban disponuje, mohli být poprvé do výzkumu zařazeni také pa­ cienti s těžkým poškozením ledvin. Celkově stu­ die APEX neprokázala lepší účinky betrixabanu ve srovnání s enoxaparinem při redukci kompo­ zitu VTE v profylaxi VTE s prodlouženou dobou trvání u vysoce rizikové populace se zvýšený­ mi D‑dimery. Nicméně díky betrixabanu došlo u některých pacientů ke snížení příhod VTE bez zvýšení krvácení ve srovnání s enoxaparinem. Studie APEX tedy prokázala, že dlouhodobé užívání betrixabanu snižuje VTE bez význam­ ného zvýšení krvácení ve srovnání se standardní léčbou enoxaparinem. Betrixaban je jediným an­ tikoagulačním činidlem, které významně snižuje riziko vzniku venózních tromboembolických příhod bez zvýšení významného krvácení dle uvedených studií. Pro optimalizaci účinnosti a bezpečnosti rozšířené profylaxe betrixabanem u akutně nemocných pacientů bude rozhodující vývoj vhodných kritérií pro identifikaci pacientů. Betrixaban má potenciál stát se významným DOAC v klinické praxi, zejména díky jedinečným vlastnostem jako je dlouhý poločas rozpadu kolem 37 hodin, nedostatek hlavních interakcí CYP3A4 nebo biliární clearance (6, 7, 8, 9, 10). Darexaban (YM150) je perorální inhibitor faktoru Xa vyvinutý pro profylaxi venózní a ar­ teriální tromboembolie. Darexaban se rychle vstřebává a je extenzivně metabolizován na darexaban glukuronid (YM-222714), který je hlavním aktivním metabolitem darexabanu, převážně určujícím jeho antitrombotický účinek. Studie zkoumající antikoagulační účinky da­ rexabanu in vitro umyší a v lidské plazmě, nazna­ čily, že darexaban má potenciál být perorálním antikoagulantem s lepším bezpečnostním profi­ lem než warfarin díky jeho specifické farmakoki­ netice a farmakodynamice. Současně naznačují, že darexaban má širší terapeutické účinky a nižší riziko krvácení než warfarin, což ho činí slibným perorálnímantikoagulantempro profylaxi a léčbu tromboembolických onemocnění. V první fázi klinických studií se testovalo léčivo na zdravých osobách. Cílem této studie bylo zhodnotit klinickou farmakokinetiku (PK), farmakodynamiku (PD), bezpečnost a snášen­ livost vzestupných vícenásobných perorálních dávek darexabanu u zdravých bělošských a ja­ ponských žen i mužů ve věku 20 až 55 let, s BMI mezi 18 a 27. Studie byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná a testovala jed­ norázové a vícenásobné dávkování. Testované dávky byly 20, 60, 120 a 240 mg darexabanu. Studie dospěla k závěru, že jednorázové a opa­ kované dávky darexabanu jsou bezpečné a dob­ ře tolerované až do 240 mg s předvídatelnými profily P a PD u bělochů i japonců, a že etnicita neovlivňuje PK, PD ani snášenlivost. V další studii fáze I se zkoumala vliv přímého inhibitoru fak­ toru Xa darexabanu podávaného ve formulaci s modifikovaným uvolňováním (darexaban‑MR) na farmakokinetický (PK) profil digoxinu, pou­ žívaný k léčbě srdečního selhání s fibrilací síní. Současné podávání digoxinu s darexabanem­ ‑MR bylo dobře snášeno, bez neočekávaných nežádoucích účinků nebo bezpečnostních rizik. Současné podávání darexabanu‑MR neovlivnilo rovnovážný PK profil digoxinu. Také byly prove­ deny dvě studie k vyhodnocení účinků potravy na farmakokinetiku glukuronidu darexabanu po podání darexabanu 15 mg tablety nebo 30 mg. V této studii nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl v podávání léku s jídlem nebo nalačno. Darexaban tedy může být podávaný bez ohledu na příjem potravy. V klinických stu­ diích u pacientů po totální náhradě kyčle byla prokázána dobrá snášenlivost a snížení inciden­ ce žilní tromboembolie bez ohrožení výskytem závažného krvácení. Klinická studie fáze II OPAL-2měla za cíl defino­ vat optimální dávkování a režim dávkování dlou­ hodobě podávaného darexabanu pro profylaxi cévní mozkové příhody u subjektů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF). V této dvojitě zaslepené, rando­ mizované, studii s paralelní skupinou se zkoumala bezpečnost a snášenlivost darexabanu ve srovnání s warfarinem u pacientů s NVAF. Tato studie uká­ zala, že všechny testované dávky darexabanu jsou bezpečné a obecně dobře snášené a naznačuje, že darexaban 120mg denně poskytuje podobné potlačení trombogeneze s potenciálně nižším rizi­ kem krvácení ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem. Cílem studie II fáze ONYX-2 bylo analyzovat účinnost a bezpečnost darexabanu pro prevenci VTE po plánované totální arthroplastice kyčle. Byl zjištěn statisticky významný rozdíl u dávek, pokud jde o výskyt jakékoliv krvácivé události. Darexaban má potenciál pro použití v profylaxi VTE po elektivní totální arthroplastice kyčle, ze­ jména v dávkách 30 – 120 mg. Studie fáze II RUBY-1 se zaměřila na stano­ vení bezpečnosti, snášenlivosti a nejslibnějšího režimu darexabanu pro prevenci ischemických příhod u akutního koronárního syndromu Tab. 1.  Základní charakteristiky nových molekul ve výzkumu betrixaban darexaban otamixaban cíl inhibice F Xa F Xa F Xa biologická dostupnost 34 % 100 % vazba na plazmatické proteiny 60 % 73,9–84,3 %* <25 % T max (h) 3–4 0,75–1,5 0,5 metabolismus přes CYP450 < 1 % 0 renální exkrece (%) 6–13 % 46,40 % <25 % T1/2 (h) 37 14–18 2–3 Legenda: T max – maximální koncentrace, T1/2 – poločas rozpadu, *záleží na dávce