Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 84–88 /  www.klinickafarmakologie.cz 86 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nová přímá perorální antikoagulancia – nové molekuly ve výzkumu (ACS). Míra krvácení byla číselně vyšší ve všech režimech darexabanu ve srovnání s placebem. Darexaban vykazoval dobrou snášenlivost bez známek jaterní toxicity. Darexaban, pokud je přidán k duální antiagregační léčbě po ACS, vede k očekávanému dvou až čtyřnásobnému zvýšení krvácení v závislosti na dávce. Studie však nebyla dostatečně průkazná, stanovení potenciálu nízkých dávek darexabanu při pre­ venci závažných kardiálních příhod po ACS by vyžadovalo rozsáhlou studii fáze III. Zatím jediná publikovaná studie III fáze proběhla u japonských pacientů podstupují­ cích velkou chirurgickou abdominální operaci. Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou, otevřenou studii s mechanickou profylaxí, jejíž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost da­ rexabanu 15 mg dvakrát denně v prevenci VTE. Z původního počtu 210 splnilo kritéria pro účast ve studii 156 pacientů ve věku 40 let a starší bylo randomizováno na darexaban 15 mg 2× denně nebo mechanickou profylaxi po dobu 28 dnů. Primárním ukazatelem účinnosti byl výskyt cel­ kového VTE dvanáctý den. Výsledky z této studie naznačují, že darexaban je účinný jako profylaxe VTE u pacientů podstupujících velkou operaci břicha (11–19). Otamixaban Jedná se o syntetický, silný, vysoce selektiv­ ní přímý inhibitor Xa faktoru k intravenóznímu (IV) podání s krátký poločas rozpadu (přibližně 30 min po podání) a rychlým nástupem účinku. Experimenty in vivo ukázaly, že otamixaban je účinný u hlodavců, psů a prasat. Hlavní cestou eliminace otamixabanu je moč. Redukční meta­ bolismus se pravděpodobně vyskytuje v gast­ rointestinálním traktu. Studie fáze I zaměřená na dávkování ota­ mixabanu, které se účastnilo 80 zdravých dob­ rovolníků (otamixaban podáván 60 a zbývajícím 20 placebo) byla navrženo k posouzení bez­ pečnosti, farmakokinetických a specifických farmakodynamických markerů antikoagulace. Celkově byl otamixaban dobře snášen v prů­ běhu 100-násobného dávkovacího režimu (od 1,7 do 183 mg/kg/h, 6-hodinová infuze). Předpokládaná cílová antitrombotická a tera­ peutická plazmatická koncentrace otamixabanu (100 ng/ml) byla dosažena po 6-hodinové infuzi po dávce 53 mg/kg/h. Při této dávce se aPTT i PT nezměnily výrazně, nicméně čas srážení se jeví jako citlivější marker, u nějž došlo ke 2,7-ná­ sobnému zvýšení. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyly pozorovány žádné významné lékové interakce na koagulaci nebo agregaci krevních destiček při současném podá­ vání otamixabanu s tirofibanem nebo kyselinou acetylsalicylovou. Další studie fáze I zkoumala farmakokineti­ ky, farmakodynamiky a snášenlivost přípravku Otamixaban u pacientů s mírným, středním a těžkým poškozením ledvin. Cílem bylo studo­ vat účinek mírného, ​středně závažného a závaž­ ného poškození ledvin (RI) na farmakokinetiku otamixabanu a posoudit PD účinky otamixaba­ nu u těchto pacientů a se shodnými subjekty s normální funkcí ledvin. Mezi 4 skupinami ne­ byly pozorovány žádné rozdíly ve farmakody­ namických parametrech (aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Parametry PD vzrostly bezprostředně po bolu­ sové IV dávce a byly zvýšeny během 24hodinové infuze. Po ukončení IV infuze otamixabanu se parametry vrátily k základní hodnotě. Většina nežádoucích účinků byly krvácivé příhody. Nejčastěji uváděné bylo krvácení z místa vpi­ chu. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Těžké nežádoucí účinky pak zahrnovaly krvácivé příhody epistaxi, krvácení z dásní, pozi­ tivní okultní krvácení a krvácení v místě punkce. Nežádoucí účinky mimo krvácení hlášené u více než 1 subjektu byly průjem, bolest hlavy a ané­ mie. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné abnormality u výsledků laboratorních hodnot nebo pro vitální funkce a EKG. V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé multicentrické studii II fáze s cí­ lem posoudit předběžnou bezpečnost, PK a PD otamixabanu u 119 pacientů se stabilním one­ mocněním koronárních arterií (CAD), vykazoval otamixaban rychlý nástup koagulace, s anti‑FXa aktivitou a antikoagulačním účinkem. V této stu­ dii s eskalující dávkou byly údaje hodnoceny u 119 pacientů, kteří byli rozděleni na čtyři dáv­ kové skupiny. Léčba jednotlivých skupin sestá­ vala z bolusu otamixabanu 15, 30, 45 a 60 µg/kg intravenózně po dobu 1 minuty, následovanou kontinuální infuzí otamixabanu 50, 100, 125 a 150 µg/kg/hod po dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace otamixabanu se zvýšily více než úměrně dávce. Účinek byl měřitelný 3 minuty po zahájení podávání. Po ukončení léčby tyto účinky rychle poklesly a do 6 hodin po ukončení infuze se vrátily k výchozím hodnotám. Padesát procent pacientů mělo mírnou renální dysfunkci. Poškození ledvin však neovlivnilo systémovou clearance otamixabanu. Nebylo pozorováno žádné závažné nebo menší krvácení. SEPIA‑PCI byla dvojitě slepá, dvojitě slepá stu­ die fáze II s paralelními skupinami, která porovná­ vala pět různých režimů dávkování otamixabanu vztažených k tělesné hmotnosti. Otamixaban snížil fragmenty protrombinu významně více než UFH v režimu s nejvyššími dávkami, mezi skupinami s otamixabanem a UFH nebyl pozo­ rován signifikantní rozdíl ve výskytu krvácení TIMI. Studie SEPIA‑ACS1 TIMI 42 byla dvojitě sle­ pá studie fáze IIb provedená u 3241 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevací (NSTE‑ACS), který srovnával pět dávek otamixabanu plus eptifibatid. Skupina s nej­ nižší dávkou byla brzy ukončena v důsledku zvýšených trombotických příhod. Na základě výsledků studie autoři navrhli, že pro další testování ve fázi III mohou být vhodné dávky otamixabanu 0,105 a nebo 0,140 mg/kg/hod. Otamixaban byl testován ve studii fáze III TAO - Léčba akutních koronárních syndromů Otamixabanem u pacientů s NSTE‑ACS, kteří podstoupili plánovanou časnou invazivní stra­ tegii. Cílem bylo porovnat klinickou účinnost a bezpečnost otamixabanu, nového intravenóz­ ního inhibitoru faktoru Xa, s nefrakcionovaným heparinemplus eptifibatidem. Primárním výsled­ kem účinnosti byl souhrn úmrtí ze všech příčin nebo nový infarkt myokardu do 7. dne. Výsledek primární účinnosti byl 5,5 % randomizovaných k podávání otamixabanu a 5,7 % randomizova­ ných k podávání nefrakcionovaného heparinu plus eptifibatidu. Primární bezpečnostní výsle­ dek trombózy u infarktu myokardu nebo menší­ ho krvácení do 7. dne byl zvýšen otamixabanem. Otamixaban nesnížil rychlost výskytu ischemie ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem plus eptifibatidem, ale zvýšil krvácení. Tyto nálezy nepodporují použití otamixabanu u pacientů s NSTE‑ACS, kteří podstoupili plánovanou čas­ nou perkutánní koronární intervenci. U pacientů s vysoce rizikovým non‑ST‑segment‑elevačním infarktemmyokardu, kteří podstoupili koronární angiografii během prvních 12 hodin (na rozdíl od 12 a 24 nebo ≥ 24 hodin po přijetí), bylo nižší riziko ischemických příhod po 180 dnech bez zvýšení rizika krvácení (20–26).