Klinická farmakologie a farmacie – 2/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / Klin Farmakol Farm 2020; 34(2): 84–88 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 87 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nová přímá perorální antikoagulancia – nové molekuly ve výzkumu Nová antidota Přímá perorální antikoagulancia jsou spo­ jena s výskytem závažného krvácení, které ne­ ní zanedbatelné, i když jeho pravděpodobnost je nižší než u antagonistů vitaminu K. Proto byl vyvinut modifikovaný aktivovaný lidský FXa protein, andexanet alfa (Andexxa), který váže přímé inhibitory FXa a v místě jejich aktivity tak zvrátí antikoagulační účinek. Bylo proká­ záno, že andexanet alfa zvrátil antikoagulační aktivitu inhibitorů FXa jak u zvířecích mode­ lů, tak u zdravých dobrovolníků a pacientů s akutním závažným krvácením. Andexanet alfa byl oficiálně schválen dne 3. května 2018 v USA pro použití u dospělých léčených riva­ roxabanem a apixabanem ke zvrácení antikoa­ gulačních účinků z důvodu život ohrožujícího nebo nekontrolovaného krvácení. Další naděj­ ným léčivem se jeví Ciraparantag. Andexanet alfa (Andexa) Andexanet alfa je rekombinantní modifiko­ vaná forma faktoru Xa (FXa), která má navázat a zvrátit antikoagulační aktivitu inhibitorů FXa. Byl vyvinut společností Portola Pharmaceuticals jako univerzální antidotum pro reverzní antikoa­ gulační účinky přímých nebo nepřímých inhi­ bitorů faktoru Xa. Intravenózní andexanet alfa podléhá regulačnímu přezkumu v EU a prochází klinickým vývojem v Japonsku. V preklinických studiích na zvířatech by­ lo cílem zhodnotit schopnost andexanetu zvrátit antikoagulační aktivitu rivaroxabanu a edoxabanu a zhodnotit jeho farmakokineti­ ku (PK) a toxicitu na zvířecích modelech. Tyto výzkumy naznačily, že andexanet je slibnou léčbou reverze antikoagulace vyvolané inhi­ bitorem FXa a umožnili uskutečnění klinických studií u lidí (4, 5). Ve studii fáze I zaměřené na dávkování by­ lo randomizováno 32 zdravých dobrovolníků, kteří dostávali jednu intravenózní bolusovou dávku placeba nebo andexanetu alfa v dávkách 30, 90, 300 nebo 600 mg. V těchto studiích byl andexanet alfa dobře snášen. Žádné trombo­ tické nebo závažné nežádoucí účinky se nevy­ skytly. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a obvykle nevyžadovala zásah nebo úpravu dávky. Byly provedeny dvě studie III fáze ANNEXA­ ‑A a ANNEXA‑R zkoumající účinnost a bezpečnost andexanetu alfa při zvrácení antikoagulačníchúčin­ ků apixabanu a rivaroxabanu u zdravých starších dobrovolníků. Studie byly rozděleny na 2 skupiny ANNEXA‑Apro apixaban a ANNEXA‑R pro rivaroxa­ ban. Obě byly randomizované, dvojitě zaslepené a kontrolované placebem. Obě studie ukázaly, že andexanet rychle obnovuje aktivitu FXa a tvorbu trombinu u účastníků léčených apixabanema riva­ roxabanem, bez závažných vedlejších účinků nebo klinické trombózy. V proběhlé, mnohonárodnostní, otevřené studii fáze IIIb/IV ANNEXA-4 tři průběžné analýzy (zahrnující 67, 185 a 227 pacientů) ukázali, že andexanet alfa snížil aktivitu anti‑faktoru Xa u pacientů, kteří vykazovali akutní závažné kr­ vácení po užití inhibitorů faktoru Xa. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími reakcemi byly mírné nebo středně těžké reakce související s infuzí za­ hrnující příznaky, jako je nával horka, pocit horka, kašel, dysgeuzie a dyspnoe vyskytující se během několika minut až několika hodin po infuzi. Mezi hodnocenými zdravými subjekty ženy udávaly více nežádoucích účinků (hlavně reakce souvi­ sející s infuzí) než muži. Na základě údajů od 352 pacientů ze studie ANNEXA-4, fáze IIIb/IV léčených inhibitorem FXa a udávajících akutní epizodu vel­ kého krvácení, jeden pacient trpěl závažnýmnebo silným účinkem souvisejícím s infuzí. Třicet šest z 352 pacientů s úplným 30denním sledováním bezpečnosti (10,3 %) mělo trombotické příhody včetně žilního tromboembolismu (VTE), infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody (4, 5). Datum první registrace v ČR: 26. dubna 2019. Ciraparantag Ciraparantag (Aripazine, PER977) je malá syntetická, ve vodě rozpustná molekula navr­ žená jako intravenózně podávané specifické reverzní antidotum zaměřené na DOAC a hepa­ riny. Bylo prokázáno, že tvoří komplex s velkými molekulami, jako je nefrakcionovaný heparin a LMWH, stejně jako s menšími molekulami, jako je fondaparinux, apixaban, edoxaban, ri­ varoxaban a dabigatran. Ciraparantag nemá prokoagulační účinek. Ciraparantag tedy slouží jako potenciální univerzální antidotum pro ně­ kolik různých tříd antikoagulačních léčiv. Ciraparantag byl zkoumán ve dvojitě za­ slepené, placebem kontrolované studii I fáze s eskalací dávek zahrnující 80 zdravých dob­ rovolníků. V této studii prokázáno, že cirapa­ rantag je bezpečný a dobře snášen v dávkách třikrát vyšších, než jsou potřebné pro dosažení zamýšlených PD účinků. Nežádoucí účinky spojené s užíváním ciraparantagu byly mírné a omezené na přechodné zrudnutí obličeje, zkreslení chuti a bolest hlavy. Ciraparantag byl zkoumán na zdravých dob­ rovolnících v kohortové studii fáze I/II. V této studii bylo 40 zdravých dobrovolníků léčeno enoxapa­ rinem v dávce 1,5mg/kg subkutánně, po kterém následovala jedna dávka ciraparantagu 100, 200 nebo 300mg intravenózně nebo dávka placeba o 4 hodiny později. Nebyla zjištěna žádná zpětná antikoagulace ani známky prokoagulačního účin­ ku. Nežádoucí účinky se vyskytly pouze v podobě přechodných návalů horka. Nedávno byla prezentována slepá, place­ bem kontrolovaná studie fáze II. Tato studie hodnotila zvyšující se dávky ciraparantagu u subjektů, kterým byl podáván edoxaban 60 mg denně po dobu 2 dnů, aby se dosáhlo ustáleného stavu. Přípravek Ciraparantag byl podáván v jednorázových dávkách 25, 50, 100, 300 nebo 600 mg ve 3. den reverzní antikoagu­ lací. Antikoagulace byla poté znovu zahájena edoxabanem v den 4 v době další plánované dávky. Byla dokončena druhá reverze se stej­ nými dávkami ciraparantagu, aby se zajistilo, že není narušena reantikoagulace. Přípravek Ciraparantag v dávkách 100 mg nebo vyšších zcela zvrátil antikoagulaci vyvolanou dávkami edoxabanu v ustáleném stavu během 60 mi­ nut. Podobně jako v předchozích studiích, i při jednom podání ciraparantagu došlo k trvalému zvratu edoxabanu bez nutnosti prodloužené infuze bez reantikoagulace následující den. Ciraparantag vyvolal velké vzrušení jako ši­ rokopásmové specifické reverzní antidotum jak pro DOAC, tak pro LMWH. Ciraparantag je také studován jako náhrada za použití protaminu při předávkování nefrakcionovanýmheparinem. Má ideální vlastnosti při podávání jednorázové dávky, rychlý nástup účinku, 24hodinové trvání a nevy­ kazuje známky zpětné antikoagulace která by vyžadovala doprovodné infuze (27–32). Závěr DOACs mají velký potenciál stát se efektivní alternativou za antagonisty vitaminu K. Nárůst jejich spotřeby bude jistě postupně stoupat. Je třeba nadále hodnotit stávající či budoucí mo­ lekuly jak DOAC, tak i jejich antidot epidemiolo­ gickými studiemi v rámci klinického hodnocení a dlouhodobých observačních studiích. Jen čas ukáže, zda splní mnohá očekávání.